STTT | 南方科技大学肖国芝/高焕庆发现骨量控制的调控新机理

肥胖和骨质疏松症的合并症说明了脂肪和骨组织的沟通和协调。来源于脂肪细胞的瘦素和脂联素通过直接和间接机制调节成骨细胞的形成和影响骨量的功能。众所周知，骨髓脂肪细胞（BMA）可以通过调节骨形态发生蛋白（BMP）和其他信号通路来控制骨量。BMAs可以分泌可溶性因子，这些因子影响成骨细胞、破骨细胞和骨细胞。骨硬化蛋白是一种有效的骨获取抑制剂，可拮抗Wnt/β-catenin信号传导。有报道称，删除骨硬化蛋白可以预防心血管疾病。此外，针对骨硬化蛋白中和单克隆抗体可增加骨量并用于治疗骨质疏松症。先前的研究表明，骨硬化蛋白的整体消融增加了小梁和皮质骨量，位于骨基质中的骨细胞产生的骨硬化蛋白对小鼠的骨量产生负调控。然而，目前尚不清楚来源于其他细胞类型的骨硬化蛋白是否也有助于骨形成。

2023年7月10日，南方科技大学肖国芝及高焕庆共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了题为“Bone marrow adipoq+ cell population controls bone mass via sclerostin in mice”的研究论文，该研究揭示小鼠中骨髓adipoq+细胞群通过骨硬化蛋白控制骨量。该研究通过使用主要靶向脂肪谱系细胞的Adipoq-Cre消融编码骨硬化蛋白的Sost基因，探索了表达脂联素的细胞衍生的骨硬化蛋白在控制骨量中的作用。

该研究发现，在脂联素表达细胞中缺乏骨硬化蛋白（SostAdipoq）的小鼠与对照同窝出生的小鼠相比，其体重、脂肪量和器官重量相似。外周脂肪组织的脂肪细胞大小没有受到Sost缺失的显著影响。葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验的结果表明，Sost在adipoq+细胞中的消融不会影响清除血糖的能力和胰岛素敏感性。这些结果表明，脂肪细胞中骨硬化蛋白的损失对外周脂肪量和葡萄糖代谢没有显著影响。总之，该研究首次确定了骨髓adipoq+细胞群在促进BMSC成骨细胞分化和骨形成中发挥重要作用。骨髓中这种独特的细胞群可能是骨质疏松症治疗的有用靶点。

骨骼的μCT分析结果显示，SostAdipoq小鼠在1个月大时没有表现出明显的骨量变化。然而，在3个月大时，SostAdipoq小鼠显示出骨量增加。此外，在5个月大的时候，与同窝出生的对照小鼠相比，SostAdipoq小鼠的骨量显著增加，尤其是在雌性组中。Sost缺失显著增加了股骨体积/总体积、骨密度、小梁数量和小梁厚度，并在不影响皮质厚度（Ct.Th）的情况下减少了小梁分离。两组之间的头骨大小和形状相似。此外，脊柱骨量不受Sost缺失的影响。胫骨切片的苏木精和伊红（H&E）染色显示，SostAdipoq小鼠的骨小梁比同窝出生的对照小鼠多。

该研究进行了钙黄绿素双重标记实验，发现SostAdipoq小鼠的胫骨骨形成显著加速，与对照小鼠相比，SostAdopoq小鼠的矿物质附着率、每个骨表面的矿化表面和骨形成率显著增加。SostAdipoq小鼠的骨量增加可能是由于骨形成增加和/或骨吸收减少。因此，研究者进一步确定了骨硬化蛋白损失对骨吸收的影响。骨切片的耐酒石酸酸性磷酸酶染色表明，SostAdipoq小鼠的破骨细胞形成与对照同窝出生的小鼠相当。

该研究进一步测量了I型胶原交联C-末端肽（骨吸收的生物标志物）的血清水平，并观察到两组之间没有显著差异。Osterix免疫荧光染色显示，SostAdipoq小鼠小梁周围的成骨细胞比同窝对照小鼠多。接下来，研究了骨硬化蛋白丢失对卵巢切除术（OVX）小鼠骨量的影响。研究者发现Sost缺失在一定程度上改善了雌激素缺乏引起的骨质疏松表型。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

两种基因型之间的骨硬化蛋白血清水平没有显著差异。此外，Sost缺失并没有改变血清瘦素和脂联素的水平，这两种水平已知会影响骨量。总之，这些结果表明，SostAdipoq小鼠的高骨量不太可能是由于系统性骨硬化蛋白丢失所致。因此，研究者接下来分析了两种基因型的骨髓组织。与外周脂肪量分析结果一致，骨髓中的周脂蛋白染色具有可比性，表明Sost删除不会影响骨髓组织中脂肪细胞的数量和大小。

该研究发现Sost失活促进了骨髓来源的集落形成单位成纤维细胞（CFU-F）和集落形成单元成骨细胞（CFU-OB）的形成。IF染色显示，与对照骨相比，KO骨中活性-β-连环蛋白的表达水平增加。与对照小鼠相比，来自SostAdipoq小鼠的原代骨髓基质细胞（BMSC）培养物中的成骨标志物蛋白Runx2和osterix（Osx）以及碱性磷酸酶（Alp）活性（成骨的早期标志物）的表达水平显著增加。值得注意的是，通过油红O染色测定的成脂因子Ppar-γ和AP2的表达水平以及BMSC培养物的成脂分化能力不受Sost损失的影响。总之，该研究首次确定了骨髓adipoq+细胞群在促进BMSC成骨细胞分化和骨形成中发挥重要作用。骨髓中这种独特的细胞群可能是骨质疏松症治疗的有用靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01461-0

转自：“iNature”微信公众号

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