中华医学科研管理杂志, 2023,36(3)左旭, 李悦, 黄樱硕.
摘要
目的
为临床研究中电子知情同意的选择和推广提供决策支持，为更好地保护受试者权益、促进临床研究质量和效率提升奠定理论基础。
方法
本文学习了电子知情同意相关法律法规，分析临床研究中应用电子知情同意的优势与挑战。梳理目前国内临床研究中几种主要电子知情同意模式，分析其操作流程和应用情况，讨论其优势及局限性。
结果
目前国内临床研究中主要使用3种模式的电子知情同意，它们在操作方便性、数据安全性、受试者隐私保护程度、成本投入及可推广程度等方面呈现出各自的优势和局限性。
结论
无论是何种模式的电子知情同意，需要相关法规和制度的不断完善，需要临床研究各个利益相关方共同的努力。申办方和研究者需充分考虑到成本、安全性、可行性等，根据自身需求进行选择。
临床研究相关法律法规明确了受试者的各项权益，包括健康权、知情同意权、隐私权、自主参与权与补偿/赔偿权等。其中知情同意是保护受试者权益最重要的环节之一，良好的知情同意过程有利于提升受试者的依从性，降低脱落率。受试者知情同意权包括知情权和同意权，即研究者对于试验信息的告知义务以及受试者自主决定的权利[]。电子知情同意是指使用多种电子媒介，如文本、图像、音频、视频、网站、生物识别技术和读卡器等电子系统和程序来传达研究相关信息并获取和记录知情同意，为临床试验提供交互式服务的技术[]。前期文献研究和经验总结显示电子知情同意凭借保持知情同意真实性、完整性、易理解性等优点在临床研究(本文中的临床研究概念包括研究者发起的临床研究和上市前的临床试验)中应用并逐渐衍生出了不同的模式，本文笔者就目前临床研究中涉及的几种主要电子知情同意模式进行使用情况、使用方法、优势和局限性的比较，从而为临床研究中推广电子知情同意提供决策参考。
1 国内外电子知情同意政策背景
美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)2016年12月颁布的《电子知情同意书使用指南》中指出研究者和受试者可以在同一场所，研究者亲自核实受试者身份、回答关于知情同意书中的问题以及与受试者讨论并见证电子知情同意书的签署，并且支持远程电子知情同意的形式[]。在新型冠状病毒肺炎席卷全球后，FDA在2020年6月3日发布《COVID-19公共卫生紧急状态期间开展医药产品临床试验指南》第五次修订版中补充了有关获取知情同意的电子签名信息，出于对受试者安全的保护，FDA推出免费电子应用"COVID My Studies"，作为获得知情同意的可接受电子方法的示例，在符合药物临床试验质量管理规范的同时，最大程度地降低临床试验所面临的风险[]。FDA于2020年11月发布了《提高临床试验人群的多样性——合格标准、纳入实践和试验设计供企业用指导原则》。该原则中指出考虑使用电子知情同意书，并允许受试者远程签署知情同意，了解必要信息[]。
我国临床研究中使用电子知情同意书目前还处于起步和探索阶段，目前缺乏明确相关法律法规的支持。2019年4月23日修订的《中华人民共和国电子签名法》第十三条规定了被视为可靠电子签名的情况，电子签名制作数据用于电子签名时，属于电子签名人专有，仅由电子签名人控制，签署后对电子签名、以及数据内容和形式的任何改动能够被识别[]。2021年第十三届全国人民代表大会常务委员会第二十九次会议通过的《中华人民共和国数据安全法》，指出利用互联网等信息网络开展数据处理活动，应当在网络安全登记保护制度的基础上，履行数据安全保护义务，其将数据进行分级分类管理，平衡了数据的安全要求和使用需求。为我国数据安全方面的立法提供了基础和依据，标志着我国数据安全法治实现了从无到有的进步[]。2021年开始施行的《民法典》中明确规定任何组织或者个人需要获取他人个人信息的，应当依法取得并确保信息安全，不得非法收集、使用、加工、传输他人个人信息，不得非法买卖、提供或者公开他人个人信息[]。这一相关内容同样在2021年通过的《中华人民共和国个人信息保护法》(以下简称"个人信息法")有所规定。除此之外个人信息法还强调了处理个人信息还要基于个人充分知情同意，并且获得个人单独同意或书面同意，并强调敏感个人信息的处理。这一点与电子知情同意关系更加密切，切实提出了对于受试者信息保护要注意充分知情以及脱敏两点[]。
从目前国内现有法律法规来看，电子知情同意缺乏完整的法律支持体系。目前只从2019年修订的《中华人民共和国电子签名法》中可以窥见，电子知情同意在满足数据电文的书面形式、原件形式和文件保存形式时，可以作为具有法律效力的知情同意形式，其余法律法规约束了电子知情同意使用时的数据安全以及隐私问题[]。在2021年《肿瘤临床研究受试者知情同意共识》中约定了以下几点：电子知情同意的执行者需为研究者；远程和现场的知情形式都被许可；有相应的技术保证确认签署电子知情同意是受试者或其监护人；保证电子签名必须只能有所有者使用[]。
2 电子知情同意的优势与挑战
2012年左右美国、印度等地就在临床研究中应用电子知情同意。在我国医疗行业，电子知情同意已经在预防保健接种、临床病案系统等中应用[]。Simon等指出了电子知情同意以便携、无纸化的方式为受试者呈现可观的知情信息，不仅能够节约受试者的时间，而且以其电子技术能够实现有效的追踪随访，受试者能够在线及时了解研究结果[]。Rothwell等通过设计试验对比电子知情同意组和纸质知情同意组，发现电子知情同意组的受试者对研究目的有更深入的了解[]。Vanaken等开展了一个对3 045位利益相关者关于使用电子知情同意态度的调查，调查结果显示所有利益相关方都支持使用多媒体组件来提供研究信息[]。美国Phillippi及其团队将电子知情同意书应用于孕妇的临床试验中，93.00%的受试者同意审查电子同意书，86.00%完成了电子同意书流程[]。国内目前笔者曾经参与的对在某项临床研究中使用过电子知情同意的受试者和相关工作人员进行满意度调查，有95.65%的受试者和95.83%的工作人员认为电子知情同意有助于了解参与的项目。95.83%的工作人员认为电子知情同意的操作过程容易掌握。所有工作人员对于电子知情同意的满意态度呈均呈正向评价(包括一般、比较满意和非常满意)，95.65%的受试者对于电子知情同意呈正向评价(包括一般、比较满意和非常满意)[]。
除了上述优势外，电子知情同意也存在一些挑战以及受试者的担忧。2018年英国一项针对不同种族人群对电子知情同意书态度的研究发现，部分受试者表现出对个人隐私的担忧、或在网络上曾有过不好的经历[]。2019年美国一个针对老年人使用电子知情同意书的研究发现，47.35%的老年人对使用移动终端感到费力，认为使用电子版感到有很多事情会出错[]。电子知情同意区别于常规纸质知情同意最主要的特点在于信息化带来个人隐私以及信息安全问题进而影响受试者权益。在笔者之前的调查研究中58.33%的工作人员对于电子知情同意存在隐私泄露的顾虑[]。
3 多种主要电子知情同意模式探讨
3.1 基于第三方应用程序的电子知情同意平台
该种模式依托安装在具备安全设定的移动设备端的应用程序中，由于需要较高的成本投入，经常应用在以注册和上市为目的的药物临床试验中。申办方出资选择第三方应用程序或者根据自己需求个性化制定。该类程序功能丰富，可以提供电子知情同意、访视提醒、电子支付等综合功能。医院开展临床试验中曾经使用的电子知情同意和受试者补助电子发放综合平台，可以贯穿整个临床试验的全流程，并且覆盖研究者、受试者等角色，提供电子知情同意、受试者补助的电子发放与进度查询、访视提醒等功能。
3.1.1 操作流程
在阅读签署电子知情同意前，需要在应用程序上绑定受试者的身份证、银行卡(电子支付功能需要)、启用人脸识别功能。在阅读知情同意书时需通过面部识别登陆应用程序，阅读完电子知情同意书后在移动设备上签字，进行保存，随时可以调出电子知情同意书进行阅读，知情同意书更新时可以及时通过平台查看并签署。
3.1.2 优势
安全性较高。一是设备保障性较高。所有包含电子同意应用程序的设备都有设备使用许可证，电子知情同意程序所依托专属设备，设备只能访问电子知情同意应用程序客户端，避免与其他应用程序产生交互活动，导致受试者隐私泄露。如果不能够保障设备的专属性，部分申办方会为设备搭建专门的内部网络，使得受试者的数据交互传输功能只能在某特定网络下进行，但并不妨碍受试者在客户端上对于既往已签署知情同意书的翻阅。二是技术保障到位。客户端能够收集受试者的笔记、指纹、瞳孔、面部识别等相关个人特征信息，并且将上述信息进行一对一比对。如果当个人在登录尝试多次失败后自动锁定用户账号，后续管理人员或研究者核实其身份信息后方可解锁账户[]。三是主动公开相关资格认证证书供伦理审查。该种模式主要是申办方长期合作的第三方或者申办方自行开发的应用程序，会拥有完备的电子知情同意的相关资质、证书、安全性文件等。伦理委员会对上述文件进行审查加强安全性保障。
数据储存安全性良好，储存空间充分。经签署的电子知情同意以及受试者的其他相关试验数据会及时通过网络上传至服务器中，保存至试验完成后法律法规约定年限。电子知情同意的存储就不会受到办公空间范围的约束，并且大部分客户端是由于申办方根据自己临床试验需求定制的，储存空间充足。所有来自移动设备的PDF文件的连接和传输都通过安全加密的网络连接到电子知情同意服务器，数据安全性、隐私性可以得到保证。
方便查阅与查找。从受试者角度考虑，电子知情同意方便保存所有签署的知情同意书版本并随时查阅。该种形式可以设计一些延伸功能便于受试者翻阅、查找，例如对关注的重要信息进行标注功能，查询关键信息的查找功能。笔者曾经参与使用该种形式的临床研究电子知情同意评价研究结果显示，95.65%的受试者会在手机端阅读知情同意书，91.30%的受试者能在知情同意书中找到研究机构和伦理的信息。
知情同意形式丰富、通俗易懂。应用程序相对稳定可以承载多种形式的电子知情同意，例如视频、流程图、语音以及文字等多媒体形式。对于受试者而言，视频
等形式更加通俗易懂，有利于文化程度较低的受试者理解并作出决定，促进知情同意过程的真实性、规范性、高效性，进而保护受试者权益。笔者前期参与研究结果显示所有受试者认为通过电子知情同意小视频介绍，增加了对药物临床试验、电子知情同意及受试者补助电子发放的认识。受试者和工作人员对于多媒体形式均呈正向评价(包含一般满意、比较满意和非常满意)，分别为95.65%和95.83%[]。
3.1.3 局限性
亟待规范的法律监管与制度支持。第三方应用程序的设计和选用，需要合作方提供支持人脸识别、电子签名、数据保存及金融牌照等相关的资质证书。该种形式亟待相应的法律法规的支持与监管。第三方平台设备保障、相关资质、数据安全的标准以及电子知情同意书范式也需要行业共识和指南的规范。
知情同意内容增多，受试者时间成本、学习成本增加。该种电子知情同意虽然形式丰富，容易理解，但是知情同意内容方面需要增加更多关于电子知情同意概念、拟使用的硬件和软件的介绍。要充分告知受试者电子知情同意签署的形式、软件数据采集的受试者数据的使用权限、电子知情同意保存的形式。以及明确的告知受试者电子知情同意形式可能会为其带来的潜在受益与损伤让受试者选择[]。
伦理委员会审查能力面临新挑战。对于该种形式的电子知情同意的审查不仅仅是局限于内容，更要审查平台资质、数据安全证书以及电子知情同意系统操作手册等资质、操作文件，需要委员在智能化设备和网络技术素养领域提升。目前因为较少应用，法规和制度依据欠缺、经验不足、对信息安全的顾虑等，伦理审查会存在一定争议。随着未来法律法规的不断完善，为了应对新的挑战，应在伦理委员会中储备信息专业的委员，同时加强现有伦理委员法规、信息安全等相关知识的培训。
申办方投入成本较大。该种形式的功能丰富，其投入成本与后期维护成本较大，所以由于成本控制问题与承担主体责任问题很难推广至研究者发起的临床研究中。目前暂适用于由申办方发起的上市前临床试验，以及在资金充足的大规模研究者发起的临床研究中尝试推广。
3.2 基于医院官方账号推送的电子知情同意形式
该种电子知情同意形式是指部署在医院局域网，通过医院官方公众号、小程序向参加研究的受试者推送知情同意书的电子版。其内容与纸板知情同意书相同，并且形式较单一，大部分仅包含文字描述，没有多媒体形式的辅助。
3.2.1 操作流程
研究护士提前一周通知受试者，并请受试者关注医院官方公众号。受试者端需要完成公众号的关注、注册、绑定个人信息，预约随访时间。完成预约后受试者会收到提醒，医院信息中心向受试者推送本研究的知情同意书。访视时，受试者在手机端阅读完电子知情同意书进行线上签字保存。
3.2.2 优势
提升电子知情同意以及临床研究的公信力。该种电子知情同意形式依托医院微信公众号，电子知情同意的推送途径均是在医院的官方公众号平台进行，由医院信息中心协助。增加了临床研究中受试者和医疗机构的链接，由于医院权威性、公信力会比申办方、招募公司更高，所以某种程度上会提升受试者对于临床研究的认可度和依从性。
数据安全性较高。依托于医院的网络系统，资格证书均有保障、数据安全等级较高，数据保存安全可溯源。通过可信网关实现将就诊信息和电子知情同意完成对接，电子知情同意签名通过生成base64字符串实现，字符串是进行加密传输到服务器，服务器进行解密保存到文件服务器，如果解密失败，认为是传输过程中信息被篡改，需要重新签字，直至成功。
可推广性强。该种形式的电子知情同意可操作性较强，成本较低，性价比较高，对于申办方或者研究者而言节约了很多购买或者定制第三方应用程序的时间成本和金钱成本。适用于国内多中心研究，仅需研究者和医院内部相关部门完成申请和报备即可。
3.2.3 局限性
数据保存空间小。随着临床研究数量增多，且每一个临床研究几乎都会更新知情同意书版本，院内信息中心会面临在数据存储体量和储存年限是否可以达到法定要求，大量的数据储存是否会影响数据安全性等问题。另外医院公众号服务功能、公众号模块设置数量有限，推送内容有限制，能否提供给更多临床研究使用需进一步探讨。
医院内部效率要求较高。该种形式首先需要经过主管部门的逐层行政手续审批，在操作过程中需要各部门及时沟通交流，各部门反馈不及时会影响电子知情同意的使用。尤其是医院部门人员配备有限，如果较多临床研究采用该种形式的电子知情同意，会增加相关部门的工作量，电子知情同意使用的质量和效率难以保证。
实时交互性较差。目前该种形式不成熟，有项目反馈，如果想要接受到公众号推送的电子知情同意需要至少提前一天完成注册。如受试者当天注册，则不能被进行推送和电子知情同意签署，需签署纸板知情同意书。在大样本队列研究中，受试者随访较多会导致电子知情同意利用率低。另外，此种电子知情同意缺乏与医院信息系统等的交互功能，其优势点暂未被开发与利用。且大部分该种形式都仅依托于医院局域网，对于受试者随时翻看电子知情同意，查找关键信息造成不便，不利于未来远程知情同意的开展。
3.3 委托问卷设计平台的电子知情同意书形式
3.3.1 操作流程
该种形式是委托于第三方问卷设计例如问卷星等平台进行电子知情同意。通过问卷设计平台制定项目的知情同意书，生成链接和二维码，在受试者筛选及随访时候发给受试者，由受试者填写后在页面进行电子签名。
3.3.2 优势
流程简单操作便捷。申办方端直接将知情同意书内容按照要求复制粘贴到模板中，形成电子知情同意。受试者扫描二维码或者点击链接即可阅读电子知情同意书，阅读完成后签署电子签名。研究者电子知情同意的过程与纸板知情同意过程几乎一致。该种形式下，受试者和研究者对电子知情同意内容与知情过程的学习、培训成本较低。
成本投入较低。时间成本是三种模式最低的，金钱成本相对于第一种节约较多，问卷星等问卷设计平台都较成熟，申办方可以直接购买相应的服务和模板。
3.3.3 局限性
缺乏系统性理念。该种电子知情同意形式与项目自身链接欠紧密，临床研究更新知情同意书生成的链接和二维码相对独立，不利于受试者对知情同意书统一的管理以及查阅。由于该种电子知情同意形式仅提供阅读功能，不方便受试者查找信息。
数据安全性等级欠佳。该种方式可以不需要进行面部、指纹等生物特征的录入与认证，在保障电子知情同意书签署真实性方面欠佳。另外，数据保存的可溯源性较差，数据保存在第三方，不由申办方自己掌握，也不在研究者所处医疗机构，可能会造成溯源不及时。同时在确定合作时要筛选相对稳定的公司，假如公司整改、业务范围变更，服务器迁移等问题，数据安全保障与溯源可能面临更多问题。
功能局限性较大。委托的第三方问卷设计公司会提供通用模板，很难覆盖电子知情同意的多样化个性化的设计，例如运用
、流程图等形式。需要签订定制服务以及数据保存也会花费更多费用，与医院官方公众号形式对比，虽然功能都相对单一，但是成本相比有所增加，灵活度、权威性方面有所欠缺。
4 讨论
随着临床研究去中心化的尝试与推广，远程临床研究和智能化临床研究法规与共识的提出，远程电子知情同意被更多研究者、申办方所期待。远程电子知情同意对受试者在突发公共事件期间权益得到更好的保护，并且对推动临床研究有序高效开展有积极作用。远程电子知情同意是电子知情同意的一种知情形式，目前电子知情同意主要的知情形式仍是线下知情。以上3种形式来看，基于第三方应用程序的电子知情同意平台更具备远程电子知情同意的基础。只有不断的完善电子知情同意，不断对各种形式的电子知情同意进行优势整合，才能够推动远程电子知情同意和去中心化临床研究，实现"以受试者为中心"的理念，保护受试者权益。
无论是何种模式的电子知情同意，目前仍需要临床研究各个利益相关方共同的努力。需要明确的法律法规对于电子知情同意身份验证、安全等级方面给予明确的规定，同时在制度指南层面规范电子知情同意内容与过程。申办方要具备相应的设备保障、数据安全保障、受试者隐私保护的能力。医院项目管理部门和伦理委员会要不断提升自己对于临床研究智能化、信息化的了解程度，完善伦理审查团队结构，不断提升伦理审查能力。研究者要经过对电子知情同意的具体、详细的培训才能够执行电子知情同意，在知情过程中不仅要充分告知本项目的具体情况使受试者了解，还应该告知电子知情同意概念使其接受。
常用的3种电子知情同意模式具备各自的优势以及局限性，笔者认为电子知情同意的选择要充分考虑适配性，达到成本效用最大化。但是在选择时必须要考虑的基本原则是该模式的数据安全性以及对受试者隐私的保护是否符合要求。基于此再根据临床研究的规模考虑电子知情同意书内容表达形式以及电子知情同意的可推广性，例如单中心、全国多中心以及全球多中心的临床研究对于可推广性的重视程度是不一样的，所以其投入成本也是不同的。如果电子知情同意能够同时具备实时交互性以及增加一些查找、标记等个性化功能，提升受试者的使用体验，做到以受试者为中心，可能更加具备竞争优势。选取哪种电子知情同意不仅需要研究者与申办方结合临床研究规模、投入等客观因素，也需要调查研究者、受试者、伦理委员会、管理机构等多个利益相关者的使用意愿，目前笔者也正在进行这部分研究。
综上，随着临床研究各利益相关者对电子知情同意认识的逐渐深入，使用需求与功能需求的不断增加，申办方和研究者需充分考虑到成本、可行性、高效性等问题，根据自身需求进行选择，切实的提高临床研究效率和质量，充分保护受试者权益。
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