Science：外细胞增多使 T 细胞受体信号传导在免疫突触处自限性

原文题目：Ectocytosis renders T cell receptor signaling self-limiting at the immune synapse

通讯作者：GILLIAN M. GRIFFITHS

隶属单位：剑桥医学研究所

DOI：10.1126/science.abp893

细胞毒性T淋巴细胞（CTL）通过T细胞受体（TCR）识别杀死病毒感染的癌细胞和癌细胞。CTL如何终止信号并脱离接触以允许连环杀戮仍然是一个谜。TCR激活触发免疫突触内的膜特化，包括产生二酰基甘油（DAG），这是一种可以诱导膜曲率负的脂质。研究人员发现激活的TCR在免疫突触中脱落到富含DAG的外泌体中，而不是通过内吞作用内化，这表明DAG可能有助于外细胞增多症所需的向外出芽。出芽的外泌体由靶细胞直接内吞，从而终止TCR信号传导，同时使CTL与靶细胞分离，允许连续杀伤。因此，体外细胞增多症使TCR信号传导具有自限性。

使用EM断层扫描，研究人员在CTL和靶标之间形成的免疫突触中生成了>3μm深度的1D视图。结合>800透射EM（TEM）图像和>8000免疫荧光图像，研究人员检查了免疫突触中TCR的命运。研究人员发现激活的TCR在免疫突触中脱落到富含DAG的外泌体中，而不是通过内吞作用内化。外泌体在出芽期间保持与靶细胞紧密结合，并在靶标内内化为网格蛋白修饰的结构。当外泌体从CTL中萌芽时，它们创造了一个细胞分离区域，允许CTL在TCR信号停止时从其靶标分离。外皮细胞增多和CTL脱离均随信号强度增加。

该研究结果为激活后TCR下调的既定现象提供了见解。尽管TCR内吞作用和随后的降解被认为是TCR下调的关键机制，但研究人员现在表明，在免疫突触中并非如此，其中激活的TCR优先通过外胞作用脱落到富含DAG的外泌体中。两条证据支持研究人员的观察，即激活的TCR的内吞作用在整个突触中受到抑制。首先，结构研究表明，适配器蛋白-2（AP2）需要PIP2在膜中募集网格蛋白并启动内吞作用。因此，在TCR激活后，当PIP时2通过免疫突触耗尽，AP2将无法启动内吞作用。其次，已经表明当酪氨酸磷酸化时，AP2不能结合YXXΦ内吞基序（其中Y是酪氨酸，X是任何氨基酸，Φ是任何大块疏水氨基酸）。由于 20 个功能性 YXXΦ 内吞基序嵌入基于免疫受体酪氨酸的活化基序 （ITAM） 中，其中酪氨酸残基在 TCR 活化过程中磷酸化，活化的 TCR 不会被 AP2 识别。因此，激活后，内吞作用将受到抑制，外吞作用将在免疫突触中得到青睐。

该研究结果指出了外细胞增多症的两个重要作用。首先，体外细胞作用从CTL的膜中去除活化的TCR，当外体被垂死的靶标吸收时终止信号传导。其次，TCR外细胞增多症允许CTL和靶标脱离，当外泌体从CTL膜上萌芽时，分离区域自然产生。尽管在靶标的持续TCR识别过程中，这些区域可能很小，但随着靶标识别的停止，外细胞作用将允许完全分离和分离，从而促进连环杀伤。

该研究表明激活诱导的膜特化会切换免疫突触内的生物学功能。这些发现表明，TCR信号传导是通过将受体信号与激活的TCR脱落和CTL脱离无缝连接的过程而自限性的。研究人员建议，这可能为激活后脱落受体提供一种通用机制，该机制可能用于许多生物系统，包括纤毛。

原文链接：10.1126/science.abp893

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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