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题目：Genetic stabilization of attenuated oral vaccines against poliovirus types 1 and 3
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年6月14日
通讯作者单位：加州大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06212-3
主要内容：
在全球范围内根除脊髓灰质炎的努力已经进行了35年以上。目前正在使用的改良版疫苗的开发使根除小儿麻痹症成为现实的可能性。
疫苗接种对于控制某些传染病至关重要。然而，迄今为止只有两种疾病被根除--人类疾病天花和一种叫做牛瘟的动物感染。在这两种情况下，使用基于传染性病毒的 "弱化 "版本（称为减毒活疫苗）的疫苗接种方法，根除了负责的病毒。Yeh等人在《自然》杂志上撰文，报告了他们开发的减毒活疫苗，该疫苗可能提供一种根除脊髓灰质炎（小儿麻痹症）的方法。
脊髓灰质炎是一种潜在的威胁生命的肌肉萎缩性疾病，通常与瘫痪有关。它是由三株或血清型的脊髓灰质炎病毒引起的。现在使用的两种脊髓灰质炎疫苗--灭活病毒（索尔克疫苗）和口服脊髓灰质炎疫苗（OPVs; Sabin）的减毒活病毒--都成功地控制了该疾病。
人类是唯一为脊髓灰质炎病毒提供储库的物种，因此有可能根除该病毒。考虑到这一目标，全球消除脊髓灰质炎倡议于1988年启动（https://polioeradication.org），其完成目标是2000年。然而，事实证明这比预期的要困难得多。到目前为止，尽管在2015年消除了野生型脊髓灰质炎病毒血清型，在2019年消除了野生型脊髓灰质炎病毒血清型，但所有三种脊髓灰质炎病毒血清型的根除仍是遥遥无期。该病毒继续循环：以野生型脊髓灰质炎病毒血清型的形式和其他两种类型的病毒--疫苗相关麻痹性脊髓灰质炎（VAPP）和疫苗衍生的脊髓灰质炎病毒（VDPV）--产生于疫苗中的病毒恢复到毒性形式（图1）。
此外，脊髓灰质炎在阿富汗和巴基斯坦这两个国家半定期地爆发。在所有国家消除传播之前，根除是不可能的。
因此，《消除脊灰和终结战略计划》于2013年开始实施，目标是消除野生型脊灰病毒型并管理VAPP和VDPV。尽管取得了一些成功，但希望的 "终局 "并没有实现。因此，需要采取其他方法。
1981年的一项研究报告了一种被称为反向遗传学的方法的发展，该方法可将编码在一种称为质粒的圆形DNA上的单链RNA脊髓灰质炎病毒基因组副本转录为与病毒基因组相当的信使RNA。然后，这种mRNA可以被转移到细胞中以产生脊髓灰质炎病毒。这一发展彻底改变了小儿麻痹症的研究，并导致发现了野生型疾病的分子决定因素和减毒疫苗的衰减决定因素。
根除小儿麻痹症所需的突破可能取决于利用技术对减毒活疫苗进行基因工程，以改善其安全性，同时保持其引起免疫反应的能力（免疫原性）。对于具有RNA基因组的减毒活疫苗来说，要做到这一点是非常困难的，因为具有RNA基因组的病毒是作为由许多不同序列组成的基因组 "群 "存在的。这是由于RNA依赖性RNA聚合酶的低保真度造成的，该酶是复制病毒序列的病毒酶。
不足为奇的是，Sabin疫苗的减毒活病毒在繁殖过程中会发生演变。这可能导致减毒突变的逆转，从而出现毒力强大的VDPV变种。这种变体的循环可导致病毒的不断进化，产生具有高传播能力的VDPV。
所有三种脊髓灰质炎病毒都能变异为VDPV，尽管比例因血清型而异。因此，基因稳定的OPV将是根除脊髓灰质炎的重要工具。在过去几年中，反向遗传学被用于生产小儿麻痹病毒血清型口服减毒活疫苗（nOPV2），该疫苗在动物（临床前）和临床研究中都具有遗传稳定性、安全性和免疫原性。事实上，临床试验表明，nOPV2产生的免疫反应与原Sabin OPV2引起的免疫反应相当。此外，nOPV2的所有基因修饰都得到了保留，其基因稳定性意味着它既不可能导致VAPP，也不可能进化成VDPVs5。该疫苗已被世界卫生组织批准用于治疗VDPV2的爆发，并已在23个国家使用，分发了超过5亿剂（见https://polioeradication.org）。
Yeh及其同事开发了脊髓灰质炎病毒血清型1和3的候选疫苗（nOPV1和nOPV3）。作者使用了nOPV2的基因序列，并从OPV1或OPV3疫苗中加入了编码称为帽状体的病毒外壳结构成分的基因。nOPV2的主干包含一个基因 "稳定 "的成分（在5'非翻译区），并在编码RNA依赖性RNA聚合酶的基因中发生了两个突变。这些突变使疫苗能够保留减毒形式，即使在疫苗接种后发生突变。
在测试的小鼠模型中，nOPV1和nOPV3都具有高度免疫原性。它们保留了亲代nOPV2的所有减毒特性，基因稳定，减毒程度更高，并且与原始Sabin OPV毒株相比，恢复毒力的比率更低。即便如此，这些疫苗诱导的保护和免疫原性与原始Sabin OPV 1和OPV 3的对应品相似。
值得注意的是，即使出现了失去nOPV1和nOPV3所有减毒突变的突变体，这种突变体的毒性也不比Sabin的对应品强。此外，当三种nOPVs以三价制剂的形式给小鼠注射时，可诱导出针对所有三种脊灰病毒血清型的抗体。这一发现表明，这三种病毒在同时繁殖的能力方面没有任何干扰。因此，小鼠模型提供了一个原则性的证明，即三价NOPV疫苗将在人类中发挥作用。
这是一项令人印象深刻的科学，它揭示了产生安全有效的三价减毒活疫苗的潜力。它是否能将终局引向终点？这是一个大问题。来自动物研究的数据令人振奋，但最大的未知数是这种三价脊髓灰质炎疫苗在人体中的表现如何。临床试验的结果将是有趣的，因为所有三种脊髓灰质炎病毒都同时进行了 "超级工程"，以达到减弱效果。
从最初描述逆向遗传学的方法到实现这一充满希望的完成终局的举措，已经用了42年。改进后的三价小儿麻痹症减毒活疫苗的目标已近在眼前。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06212-3
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