Nature：揭示B细胞在抗肿瘤免疫中的作用

论文ID

题目：B-cell-specific checkpoint molecules that regulate anti-tumour immunity

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年6月21日

通讯作者单位：哈佛医学院

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06231-0

主要内容：

被称为B细胞的免疫细胞在癌症中的功能一直是有争议的。单细胞分析已经确定了一个以前没有描述过的B细胞亚群，它们表达一种叫做TIM-1的蛋白质，并在黑色素瘤肿瘤生长时进行繁殖。删除这些细胞中编码TIM-1的基因可释放出抗肿瘤免疫反应。

该项目

免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，并通过利用免疫系统杀死癌细胞来发挥作用。免疫疗法的一个分支被称为免疫检查点阻断（ICB），它抑制检查点分子--抑制免疫细胞功能（包括抗癌活性）的蛋白质。ICB因此释放了抗癌免疫细胞的刹车。T细胞--在控制肿瘤生长方面具有关键作用的免疫细胞--被认为是癌症免疫疗法的主要治疗目标。然而，B细胞是肿瘤浸润免疫细胞的最大部分之一，特别是在黑色素瘤（皮肤癌）1中，并表达某些检查点蛋白。尽管T细胞在抗肿瘤反应中被广泛描述，但对癌症中B细胞的研究却产生了矛盾的结果，一些研究表明B细胞在抗肿瘤免疫中起着关键作用2，而另一些则显示出有害的作用3。因此，需要进行更多的调查来研究抗肿瘤B细胞反应的细微差别。

研究发现

我们在一个黑色素瘤模型的小鼠身上，在不同的时间点提取免疫细胞，在单细胞水平上对基因表达、T细胞受体蛋白（TCRs）和B细胞受体蛋白（BCRs）进行分析。更具体地说，我们从三个不同的部位提取这些免疫细胞：从肿瘤微环境和被称为淋巴结的免疫结构中提取，其中一个有淋巴液排出，另一个则没有。我们发现了一个B细胞亚群，它在排泄肿瘤的淋巴结中扩展，表达细胞表面蛋白TIM-1。这些B细胞共同表达了许多ICB的检查点蛋白，包括TIM-3、TIGIT、PD-1、LAG3和IL-10。引人注目的是，尽管从B细胞中专门删除编码这些其他检查点蛋白的基因并没有改变肿瘤负担，但与对照组相比，B细胞中缺乏TIM-1（由Havcr1编码）的小鼠（以下简称Havcr1BKO小鼠）的肿瘤更小，肿瘤扩散到肺部（肺转移）的情况更少，T细胞介导的抗肿瘤免疫力增强（图1）。从T细胞中删除Havcr1基因并不影响肿瘤负担，突出了B细胞表达TIM-1的重要性。用TIM-1靶向抗体治疗，而不是对照组的抗体，可以减少肿瘤的生长。TIM-1靶向抗体的抗肿瘤作用是专门依赖B细胞的，因为在缺乏B细胞的小鼠中没有观察到疗效。

对来自Havcr1BKO小鼠的单个B细胞的基因表达分析显示，这些细胞显示出与处理抗原（非自身蛋白的片段或修饰的自身蛋白）相关的基因程序的表达增加。这些细胞还显示出与对称为1型干扰素（IFN）的免疫肽家族的反应有关的基因表达增加，该干扰素能增强B细胞用来激活T细胞的抗原呈递和共刺激过程4。与典型的B细胞相比，Havcr1BKO B细胞能更有效地激发T细胞对特定抗原作出反应，这表现在T细胞增殖和IFN-γ的产生上，IFN-γ是抗肿瘤免疫的一个关键效应分子。值得注意的是，Havcr1BKO细胞卓越的T细胞刺激能力被一种叫做IFN-β的1型IFN进一步加强。事实上，在Havcr1BKO小鼠身上观察到的强大的抗肿瘤免疫力完全取决于1型IFN分子的信号，因为它被阻断1型IFN共受体蛋白IFNAR1的抗体所废除。

我们的研究确定了TIM-1是B细胞依赖性抗肿瘤免疫的一个可瞄准的检查点蛋白。我们进一步表明，Havcr1BKO小鼠对1型IFN信号特别敏感，该信号促进B细胞抗原呈递并导致T细胞更大的扩张和激活。这些发现可能与癌症患者的ICB治疗特别相关，因为人类黑色素瘤活检细胞的基因表达谱显示，有类似的细胞群共同表达TIM-1和各种检查点分子5。

围绕B细胞在抗肿瘤免疫中的作用的争论，阻碍了为治疗癌症而利用这一免疫反应手段的努力。鉴定更多的B细胞特异性检查点分子将使B细胞得到利用，从而提高疗效，扩大ICB在癌症免疫治疗中的应用。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06231-0

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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