论文ID
题目：Mitotic clustering of pulverized chromosomes from micronuclei
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年5月10日
通讯作者单位：德克萨斯大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05974-0
论文ID
题目：Mitotic tethering enables inheritance of shattered micronuclear chromosomes
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年6月14日
通讯作者单位：加州大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06216-z
主要内容：
现在有两项研究揭示了经历灾难性破碎的染色体在细胞分裂过程中是如何传递给子细胞的，从而使它们能够重新组合以利于癌细胞。
染色体，就像童谣中的胖墩儿一样，可以破碎成碎片。但与可怜的胖墩儿不同的是，他无法被所有国王的手下重新组装起来，破碎的染色体可以被重新组装，尽管并不完美，但会产生广泛的重新排列的染色体。这种现象被称为染色体分裂，这种染色体分裂在肿瘤中经常被观察到，可能是因为它们推动了癌细胞的进化。确切地说，染色体如何被粉碎，如何被重新组合，以及这些事件对塑造基因组进化有什么后果，这些都是染色体生物学的热门问题。
Lin等人和Trivedi等人在《自然》杂志上写道，染色体破碎产生的片段在细胞分裂过程中被一种由CIP2A和TOPBP1蛋白组成的复合物固定在一起。这种聚集允许粉碎的染色体大量遗传，这可能是染色体撕裂的根本。
嗜铬染色体起源于错误分离的染色体（当细胞一分为二时，那些没有到达正确的子细胞的染色体）或来自染色体片段，这些染色体片段被包裹在细胞核外，形成异常的核结构，称为微核（图1）。这些微核容易破裂，这与进入细胞分裂阶段前或进入称为有丝分裂阶段时的染色体碎片有关。
在细胞分裂过程中，染色体片段的存在带来了挑战，因为大多数片段不包含一个被称为中心粒的特殊染色体区域，而中心粒对于准确的染色体分离是至关重要的。这导致人们预测这些微核衍生的片段会随机地分离到子细胞中。然而，利用显微镜方法的组合来检查活细胞或通过 "固定 "过程保存的细胞，两个团队都观察到源于破裂的微核的破碎染色体在整个有丝分裂过程中聚集在一起，并且不是随机地被分割到子细胞中，而是由一个子细胞集体继承（图1）。换句话说，粉碎的染色体在分离过程中被固定在一起，这表明存在一种 "胶水 "将它们结合在一起。
早在20世纪30年代，人们就认识到缺乏中心粒的染色体片段分离的奇特挑战。这一问题因以下事实而变得更加复杂：DNA修复在细胞分裂期间主要（尽管不是完全）被抑制，这意味着有丝分裂的细胞无法使用DNA修复工具箱在有丝分裂退出前重新组装破碎的染色体。
对于这种染色体片段分离所带来的问题，一个直观的解决方案是在分裂过程中把它们与相应的含有中心粒的片段进行物理连接--事实上，多年来已经描述或暗示了这种连接的证据。为了找到负责将破碎的染色体粘在一起的蛋白质，两个团队测试了一组候选蛋白质，并确定了由蛋白质CIP2A和TOPBP1形成的相同复合物负责有丝分裂细胞中的片段连接。这一发现令人振奋，因为这一复合物与缺乏中心粒的染色体片段的分离有关，有力地支持了CIP2A和TOPBP1在细胞分裂过程中物理连接断裂染色体的观点。
缺乏CIP2A或TOPBP1的细胞，或CIP2A和TOPBP1之间的相互作用不足的细胞，无法聚集破碎的染色体，导致染色体片段分散到子细胞的细胞核和细胞质中。在细胞质中感应到DNA后，这些片段的存在引发了防御反应（涉及先天免疫的信号途径）。
此外，这两个研究小组都表明，这种CIP2A-TOPBP1复合物不仅在染色体片段上聚集，而且在有丝分裂过程中专门发挥作用，这与它在细胞周期的这个阶段具有拴住功能相一致。这两项研究还表明，失去CIP2A依赖的染色体系留功能会降低微核细胞的活力，这可能是由于细胞活力所必需的基因的损失。事实上，Lin等人发现，CIP2A依赖性的集群可以防止染色体粉碎后遗传物质的损失，Trivedi等人进行了全基因组测序，并报告说，CIP2A的短暂耗竭导致了更多类型的遗传改变（缺失和倒置）。
在大多数癌症基因组中看到的典型的染色体破碎的特点是DNA序列的拷贝数（拷贝数）1因DNA片段的丢失而产生变化。然而，有丝分裂染色体末端拴系系统的存在表明，这种拷贝数的摆动可能不是染色体破碎的必要结果。事实上，Lin等人重新分析了癌症基因组测序数据，发现他们可以检测到一种类型的染色体碎裂，他们称之为平衡染色体碎裂。这显示了染色体重排，但没有拷贝数的振荡，而拷贝数振荡是典型的染色体三体。
尽管这两项研究的结果非常一致，但它们在一些细节上有所不同。也许最明显的分歧涉及到对一种名为MDC1的蛋白质在染色体片段聚类中的作用的结论。Trivedi等人的结论是，MDC1在CIP2A-TOPBP1的上游有促进破碎的染色体拴住的关键作用，而Lin等人只观察到MDC1的一个小贡献。CIP2A-TOPBP1对有丝分裂DNA损伤有两种招募模式：一种是对染色体断裂作出反应的MDC1依赖模式，另一种是与DNA复制缺陷有关的MDC1非依赖模式。因此，了解CIP2A-TOPBP1如何与破碎的染色体结合，可能有助于揭示染色体破碎的起源，或确定将CIP2A-TOPBP1招募到未正常复制的有丝分裂染色体DNA的难以捉摸的因素。
Trivedi等人和Lin等人的结果表明，在没有CIP2A-TOPBP1依赖性的破碎染色体集群的情况下，染色体撕裂可能会发生深刻的改变，但这还有待证实。然而，CIP2A-TOPBP1作为有丝分裂染色体系带的鉴定，肯定会引发一系列进一步的调查。首先要做的是确定CIP2A-TOPBP1拴住染色体的生物化学基础，目前这仍然是一个完全的谜。CIP2A耗尽后，微核细胞的生存能力很差，染色体碎片分散引起的先天免疫信号的激活，表明可能值得测试抑制CIP2A-TOPBP1是否为治疗某些癌症提供了一个有吸引力的策略，或限制染色体碎片驱动的肿瘤进化的方法。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05974-0
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06216-z
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