论文ID
题目：Psychedelics reopen the social reward learning critical period
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年6月14日
通讯作者单位：约翰-霍普金斯大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06204-3
主要内容：
少年小鼠发现社会经验比成年人更有价值。发现迷幻药可以在不同的持续时间内重新吸引成年人的社会神经回路，这指出了这些药物的一个可能的治疗机制。
迷幻药是改变感知和认知的药物。它们包括 "经典 "迷幻药，如LSD和迷幻药，其目标是神经递质分子5-羟色胺的受体，以及相关的精神活性物质，如MDMA、氯胺酮和伊博格碱。临床试验表明，这些药物可能有助于治疗精神疾病，也许是因为它们在神经元生长和信号传导中诱发的变化，例如触发神经元之间突触连接的形成。但是，各种精神活性化合物所引起的神经可塑性有什么区别呢？纳尔杜等人在《自然》杂志上撰文指出，各种迷幻药可以作用于同一脑区--参与社会学习的脑区，但时间长短不同。这些发现可以解释为什么尽管有差异，但这些药物会带来相关的潜在治疗效果。
该研究依赖于一种被称为社会奖励条件性场所偏好试验的测试，其工作原理如下。Nardou等人首先让成年小鼠熟悉一个两室的竞技场，其中每个室都有不同类型的垫料。然后，他们对小鼠进行条件反射，使动物将一种类型的寝具与它们的笼中伙伴联系起来，将另一种类型的寝具与隔离联系起来。然后，他们把动物放回第一个竞技场，并评估它们对这两种寝具类型的偏好。可靠地选择与笼子里的伙伴相关联的床上用品表明它们对社会环境有学习性的偏好（图1）。
同一研究小组的成员以前曾表明，幼年小鼠比成年小鼠更有可能选择与笼子里的同伴相关的床上用品，这反映了幼年小鼠的亲社会偏好随着年龄的增长而减少。然而，如果在开始试验前两天给动物注射MDMA，则可以在成年小鼠中重新建立社会学习。小鼠行为的这一方面可能与人类的情感联系增加有关--这是MDMA的一个明显效果，可能是其治疗潜力的基础。在目前的研究中，Nardou等人给小鼠注射了一系列迷幻药物（氯胺酮、迷幻药、LSD或伊博格碱）中的一种，或用生理盐水作为对照，结果发现每一种测试药物都有与MDMA相同的效果，增强了动物的亲社会偏好。
作者测试的药物在其结合的受体蛋白、心理效应和药效学方面有很大的不同，人们经历急性效应的时间从氯胺酮的90分钟10到伊博格碱及其代谢产物的16小时或更长时间。为了研究这些药物的作用在改变社会学习的能力方面是否有类似的变化，作者重复了动物实验，改变了给药和行为测定之间的时间。惊人的是，他们观察到，虽然氯胺酮在一周后变得无效，但迷幻药仍有活性；LSD可以工作三周；伊博格碱的行为效果最持久，工作时间长达4周。
总的来说，这些数据表明，一种药物对社会奖励学习的影响的持久性可以有很大的不同，大约与该药物在人体内的急性效应的持续时间相一致。这一具有启发性的证据表明，急性效应的持续时间，而不是药物的受体目标，可能是它们对社会行为影响的关键所在。
为了深入研究他们观察到的神经机制，Nardou等人重点研究了这样一个假设：如果突触受到其他神经递质的刺激，药物可能不会直接改变突触的线路，而是增加了神经元之间信号强度改变的可能性--这种现象被称为偏振性。社会奖赏条件性地点偏好试验先前已被证明依赖于一种元弹性，其中激素催产素的信号抑制了一个称为阿肯色核的大脑区域中跨突触的活动（被称为长期抑制）。Nardou和他的同事记录了中棘神经元的突触活动，这些中棘神经元是从用氯胺酮、摇头丸、LSD或伊博格碱处理过的小鼠身上得到的。这些药物产生了催产素依赖性变态反应的明显迹象。重要的是，LSD的变态效应比氯胺酮的效应更持久，从而证实了行为学的发现。
最后，对大脑核中的神经元进行RNA测序发现，各种迷幻药增加了与细胞外基质（一种围绕和支持神经元的蛋白质和分子网络，包括突触处的神经元）相关的基因表达。基质的重组可以允许神经可塑性，因此作者提出，基质的重塑可能是支撑迷幻药作用的一个关键细胞过程。
纳尔杜及其同事的工作表明，药物作用的时间和它所诱导的变性是迷幻药诱导的神经可塑性的关键因素。但这一过程的许多方面仍有待界定。例如，鉴于这些药物针对的是不同的受体，目前还不清楚它们的作用如何能汇聚到一起，诱发阿肯色核中的变塑性。尽管作者有这样的发现，但对于MDMA是否需要催产素受体来介导亲社会偏好，仍有争议。迷幻药对非社会行为的影响是否与它们的药代动力学有关，以及变态反应是否是支配迷幻药在其他脑区作用的机制，也还有待观察。这可能很难在体内测试，因为在活体动物中，有许多神经递质系统同时活跃。
该研究对迷幻药的临床使用有影响。迷幻药辅助治疗的一个吸引人的特点是潜在益处的持久性--例如，据报道，一或两剂迷幻药可以减少抑郁症状几个月。Nardou及其同事的工作表明，不同的迷幻药可以产生持续时间不同的行为效果，这与它们的急性作用时间有关。这项工作提出了一个有趣的问题：迷幻药对人类的主观效应是否对其治疗精神健康问题的功效至关重要。如果是这样，新合成的这些药物的非致幻类似物可能不会产生治疗效果，这与以前的建议相反。然而，还需要进一步的测试来证实这一点。
显然，并非所有类型的神经可塑性都对大脑有益--例如，由滥用药物，如可卡因、尼古丁和安非他明引起的可塑性会导致成瘾。此外，在体外观察到的药物诱导的可塑性的某些方面可能并不反映药物在体内的作用（尽管它们作为药物筛选的测量方法仍有价值）。通过欣赏和接受药物诱导可塑性的种类，我们可以开始解读每种药物作用的细微机制。反过来，这可以导致改进临床方案和加速药物发现，以实现迷幻药的治疗潜力。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06204-3
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
