新型阿朴酚生物碱类TLR₂抑制剂为感染和非感染性炎症的治疗提供了新思路

以下文章来源于药学学报 ，作者APSB

炎症是自身免疫性疾病、代谢性疾病、心血管疾病、恶性肿瘤等重大疾病的共同病理基础。特别是2019年新冠肺炎全球大流行等重大公共卫生事件后，全球抗炎药物市场规模呈现上升的姿态。Toll样受体2（TLR2）作为重要的模式识别受体（PRR），通过参与先天性免疫和获得性免疫反应，调节多种急性或慢性炎症疾病，有望成为新的抗炎药物开发靶点。然而目前报道的TLR2抑制剂存在活性欠佳、数目少以及存在不稳定结构等缺点，限制了其进一步的药学研究进展。

南方医科大学药学院程魁教授、刘叔文教授、以及陈之朋副教授课题组，围绕TLR2小分子抑制剂的发现、结构优化及在炎性疾病的应用开展深入研究。首先，作者通过对2100天然产物小分子化合物进行了基于细胞的活性筛选，发现了天然产物塔斯品碱（Taspine）具有抑制TLR2的活性。通过进一步结构优化和活性评估，获得了结构新颖、活性更优、成药性更佳的TLR2抑制剂SMU-Y6，其IC50为0.11±0.04 μmol/L。体外抗炎机制研究表明，SMU-Y6 体外抑制Pam3CSK4（TLR2 ligand）引起的TLR2对下游接头蛋白MyD88的招募，减少IKKα/β、p65、ERK1/2、p38的磷酸化和IKBα的降解，从而抑制下游的NF-κB和MAPK信号通路，最终导致炎症因子释放减少，如TNF-α、IL-6、IL-1β等；此外，表面等离子共振（SPR）和细胞热转移实验（CETSA）发现SMU-Y6靶向作用于TLR2蛋白，KD约为0.18 μmol/L。同时，竞争性实验也显示SMU-Y6能竞争性减少Rhodamine-Pam3CSK4在细胞膜表面的结合。

在小鼠脚掌肿胀、结肠炎模型中，TLR2抑制剂SMU-Y6有效减少局部炎症部位中的炎症因子的释放、M1型巨噬细胞的极化及中性粒细胞的浸润发挥体内抗炎作用。同时，在感染性脓毒症模型（盲肠结扎穿刺），SMU-Y6能显著减少小鼠血液和肺部中炎症因子的释放。体内成药性研究表明，SMU-Y6生物利用度为37%，t1/2约为11 h，具有长效抗炎作用。小鼠多次口服给予10倍治疗量的SMU-Y6也未显示出显著的体内毒性。本研究首次发现新型阿朴酚类生物碱衍生物SMU-Y6具有显著TLR2抑制活性，并阐明了其潜在的体内外抗炎机制，为TLR2抑制剂用于临床抗炎治疗提供了新型的候选小分子。该研究工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金和科技部重点研发计划的支持。南方医科大学博士生杨俊杰为本文的第一作者。

图1 TLR2小分子抑制剂是潜在的抗炎治疗新策略。（A）天然产物筛选发现先导化合物以及结构优化得到化合物SMU-Y6；（B）SMU-Y6抑制TLR2活性较Taspine提高；（C）SMU-Y6抑制TLR2/MyD88/NF-κB和MAPK信号通路；（D）SMU-Y6靶向结合TLR2蛋白；（E）机制图说明新型TLR2抑制剂SMU-Y6减少局部炎症部位中的炎症因子的释放、M1型巨噬细胞的极化及中性粒细胞的浸润发挥体内抗炎作用。

Discovery of novelaporphine alkaloid derivative as potent TLR2 antagonist reversing macrophage polarization and neutrophil infiltration against acute inflammation

Junjie Yang, Yue Pan, Xiaoshan Zeng, Shuwen Liu*, Zhipeng Chen*, Kui Cheng*

Acta Pharm Sin B 2023. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.05.034

作者简介

程魁

南方医科大学教授，博士生导师，国家重大人才工程青年学者，广东省青年珠江学者。2011年获南京大学博士学位，先后在美国科罗拉多大学学习工作5年。主要从事药物化学、药理学的交叉研究，集中在炎症和肿瘤免疫的创新先导物发现和作用机制探索。主持国家自然科学基金和广东省、市项目等10余项。近年来，以第一或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Edit.; Science Advances; Advanced Science; Acta Pharm. Sin. B.; Chem. Sci.; J. Med. Chem.等期刊发表SCI论文30余篇（其中IF>10七篇），H指数为32；申请中国发明专利9项，获得PCT专利授权3项；先后发现了第一个TLR3抑制剂和TLR2激活剂，多个药物分子作为工具药在市场化销售。曾获得“教育部自然科学技术二等奖”一项，现任中国药理学会抗炎免疫专业委员会常务委员（青年），广东省药理学会抗炎免疫专业委员会秘书长，《药学学报》中英文刊青年编委。

刘叔文

博士，二级教授。担任南方医科大学党委常委、副校长，研究生院院长，“器官衰竭防治”国家重点实验室副主任，国家药品监督管理局药物代谢研究与评价重点实验室主任，教育部华南传染病防治重点实验室副主任。为国家高层次人才特殊支持计划“科技创新领军人才”，国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”，享受国务院政府特殊津贴。担任国家药典委委员，教育部药学类专业教指委委员，中国药理学会抗炎免疫药理专委会主任委员，广东省药理学会理事长。主要从事抗病毒药物及抗炎免疫药理学研究，主持国家自然科学基金重点项目等30余项课题的研究，获得中国和国际发明专利授权50余项，获中国侨联“侨界贡献奖”、教育部霍英东教育教学奖、广东省教学成果一等奖，在Lancet等期刊发表高水平学术论文280余篇，被国际引用15000余次，h指数为49，入选爱思唯尔2022中国高被引学者。主持和参与多项新药的研发，3项新药研究获得新药证书，1项一类创新药物研究获得临床批件。

陈之朋

博士，南方医科大学药学院副教授，硕士生导师。主持国家自然科学基金2项。研究领域：药物合成及肿瘤免疫治疗，开展基于靶点的药物设计、药物作用机理和创新药物早期发现研究。主持国家自然科学基金，广东省、市项目等5项，以第一及通讯作者在J Med Chem; Acta Pharm Sin B; Eur J Med Chem; Chem Commun; J Biol Chem等期刊上发表论文多篇。

转自：“蔻享学术”微信公众号

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