Cell | “道高一尺，魔高一丈”！马文勃/王艳丽团队合作解析疫霉效应蛋白的全新致病机理

病原体产生多种效应蛋白来操纵宿主细胞过程。然而，功能多样性是如何在效应器库中产生的，人们知之甚少。破坏性植物病原体疫霉中的许多效应物含有“(L)WY”基序的串联重复序列，这些重复序列在结构上是保守的，但在序列上是可变的。

2023年6月26日，英国塞恩斯伯里实验室马文勃及中国科学院生物物理研究所王艳丽共同通讯在Cell 在线发表题为“Pathogen protein modularity enables elaborate mimicry of a host phosphatase”的研究论文，该研究发现，在多个疫霉菌效应物中，一个由特定的(L)WY-LWY组合形成的功能模块，可以有效地在植物宿主中募集丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2A (PP2A)核心酶。

效应器-PP2A复合物的晶体结构表明，(L)WY-LWY模块可以劫持宿主PP2A核心酶形成功能性全酶。虽然在氨基端共享PP2A相互作用模块，但这些效应物具有不同的C端LWY单元，并调节宿主中不同的磷酸蛋白组。该研究强调了通过病原体的分子模拟和效应器库中蛋白质模块化促进的多样化来分配必需宿主磷酸酶。

疫霉物种，是全球植物健康和粮食安全的主要威胁。每个疫霉基因组编码数百个对疾病发展至关重要的效应子。不同物种的效应库表现出高度的多样性，反映了宿主适应过程中的加速进化—这是共同进化“军备竞赛”的标志。据推测，由多个亮氨酸(L)、一个色氨酸(W)和一个酪氨酸(Y)等保守残基命名的(L)WY基序可能参与了疫霉菌的效应物进化。对疫霉菌5个基因组的预测揭示了大约300个由(L)WY基序串联重复序列组成的效应子。

对其中一种效应物—大豆致病菌疫霉菌(Phytophthora suppressor of RNA silencing 2, PSR2)的结构分析表明，每个(L)WY单元形成一个几乎相同的α-螺旋束，相邻单元通过一种保守机制连接，形成类似关节的连锁。有趣的是，这些效应物通常是具有不同表面残基的(L)WY单位的嵌合体，表明它们与宿主靶标相互作用的能力不同。然而，(L)WY基序是否可以通过直接介导与宿主靶点的特异性相互作用而在这些效应物中充当功能模块，以及LWY效应物的模块化结构如何促进疫霉菌中效应物库的可进化性仍是未知的。

该研究使用PSR2作为模型来研究(L)WY单元在毒力功能中的作用以及(L)WY的模块化在效应物进化中的作用。该研究发现PSR2在植物宿主中与丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2A (PP2A)核心酶结合，形成一个功能性全酶。通过劫持宿主磷酸酶，PSR2改变特定宿主蛋白的磷酸化，从而促进疾病。PSR2-PP2A蛋白复合物的晶体结构和生化分析显示(L) PSR2的WY2-LWY3负责PP2A核心酶的竞争性募集。基于结构的搜索在两个疫霉菌物种中发现了12个额外的具有该功能模块并形成效应-PP2A全酶的效应物。

机理模式图（图源自Cell ）

重要的是，该PP2A相互作用模块始终位于效应器的氨基末端，其具有不同的C端LWY单元。使用定量磷酸化蛋白质组学，作者观察到宿主蛋白受到两个效应子的明显影响，表明将PP2A相互作用模块与不同的LWY单元相结合会导致功能多样化。这项工作强调了一种主要的蛋白质磷酸酶作为疫霉病原体的关键敏感性靶标，并提供了蛋白质模块化如何促进效应器库多样性的见解。

英国赛恩斯伯里实验室马文勃教授和中科院生物物理所王艳丽研究员为本论文共同通讯作者。马文勃教授团队博士后李辉、王艳丽研究员团队博士生王金龙为本论文的共同第一作者，两个课题组多位成员参与了本论文的部分工作。参与这项工作的还有TSL蛋白质组学支撑团队。该项研究得到了Gatsby Charitable Foundation、BBSRC、USDA、国家自然科学基金委项目、中国科学院战略性先导科技专项 (B类)、中国科学院前沿科学重点研究项目的支持。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00640-2

转自：“iNature”微信公众号

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