Nature子刊│苏州大学储剑虹/吴德沛/徐杨探索FcRH5作为针对多发性骨髓瘤的CAR-T疗法的新靶标

BCMA靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在多发性骨髓瘤（MM）中表现出临床反应。然而，一些患有BCMA缺陷肿瘤的患者不能从这种治疗中受益，而其他患者可能会出现BCMA抗原丢失导致复发，因此需要识别额外的CAR-T靶点。

2023年6月20日，苏州大学储剑虹、吴德沛及徐杨共同通讯（蒋东鹏、黄海雯及秦慧敏为本文的共同第一作者）在Nature Communications 发表题为“Chimeric antigen receptor T cells targeting FcRH5 provide robust tumour-specific responses in murine xenograft models of multiple myeloma”的研究论文，该研究表明FcRH5在多发性骨髓瘤细胞上表达，并且可以用CAR-T细胞靶向。FcRH5 CAR-T细胞引起抗原特异性活化，细胞因子分泌和对MM细胞的细胞毒性。

FcRH5 CAR-T细胞在小鼠异种移植模型中表现出强大的杀瘤功效，包括一种BCMA表达不足的细胞。该研究还表明，不同形式的可溶性FcRH5可以干扰FcRH5 CAR-T细胞的功效。最后，与体内单特异性CAR-T细胞相比，FcRH5/BCMA双特异性CAR-T细胞可有效识别表达FcRH5和/或BCMA的MM细胞，并显示出更高的疗效。这些发现表明，用CAR-T细胞靶向FcRH5可能代表了MM的一种有希望的治疗途径。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已成为复发和难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的一种非常有前途的免疫治疗方法。B细胞成熟抗原（BCMA）由于其在正常和恶性浆细胞A以及某些B细胞亚群上的表达受限，通常被认为是合适的靶抗原。BCMA下调或丧失是BCMA CAR-T细胞治疗后者复发和发生的潜在机制之一。最近的两项研究已经确定BCMA的纯合缺失或BCMA的双等位基因丢失是BCMA CAR-T治疗后免疫逃逸的潜在机制。BCMA作为CAR-T靶点的另一个潜在缺点是，可通过γ-分泌酶复合物从MM细胞表面主动脱落BCMA，这反过来降低MM细胞表面BCMA表达，用于CAR-T细胞识别，并释放可溶性BCMA，这可降低CAR T细胞效应功能。

据报道，BCMA在一些患者的MM细胞上主要缺失或表达模糊，这可能排除了BCMA CAR-T细胞的治疗。另一方面，研究者和其他人之前已经在临床前研究中将CS1确定为MM中CAR-T细胞的候选靶抗原，还有几款CS1 CAR-T细胞产品已进入管道；然而，由于CS1也存在于正常淋巴细胞亚群上，因此对CS1 CAR-T细胞的潜在靶向脱瘤毒性的安全性提出了担忧。因此，探索具有良好安全性的CAR-T细胞的替代靶向抗原，以减轻抗原损失并治愈BCMA表达不佳的MM患者仍然是迫切需要的。

Fc受体-同系物5（FcRH5）是一种与Fc受体家族同源的分化抗原，仅在B细胞谱系中表达。FcRH5最早可以在pre-B细胞中检测到，并且其表达保留在正常浆细胞上，不像其他B细胞表面标志物。此外，FcRH5的表达在先前接受蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂治疗的复发或难治性MM患者中保持不变。已经开发了针对FcRH5的免疫治疗方法，以尝试治愈MM。此外，靶向FcRH4539的抗体-药物偶联物（ADC）DFRF5A在异种移植模型中显示出明显的抗MM功效，但出乎意料的是，在招募RRMM患者的I期试验中显示出有限的临床益处。

FcRH5/BCMA双特异性CAR-T细胞在体外和体内均表现出强大的抗MM能力（图源自Nature Communications ）

该研究假设靶向FcRH5的CAR-T细胞与半衰期较短或具有潜在免疫原性的抗体或ADCs相比，可能提供更持久和更强的抗肿瘤疗效。该研究先证实了FcRH5在MM中表达，证明了FcRH5 CAR-T细胞在体外和小鼠异种移植模型(包括BCMA抗原丢失模型)中均显示出特异性和强效的抗MM活性。此外，研究了FcRH5蛋白的两种可溶性形式对FcRH5 CAR-T细胞效应功能的影响。FcRH5 CAR-T细胞对正常B细胞的反应性极低，加入可诱导的caspase-9“自杀”系统可进一步提高其安全性。最后，靶向FcRH5和BCMA的双特异性CAR-T细胞在体外和异种小鼠模型中显示出明显的MM特异性反应。综上所述，这些发现支持将FcRH5作为候选抗原，用于CAR-T细胞治疗MM。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-39395-4

转自：“iNature”微信公众号

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