中华医学科研管理杂志, 2022,35(6) 刘飞, 王情情, 赵海娟, 等.
摘要
目的
CRC(临床研究协调员)负责临床试验数据的转录和核对，通过对CRC工作考核发现的数据问题进行分析和讨论，就临床试验数据问题向研究机构、申办者提出建议，进而提高临床试验的质量。
方法
根据ALOCA+原则，分析北京某三甲医院在2018年11月至2021年12月期间开展的基于临床试验质量的CRC考核中发现的数据问题，探讨针对临床试验数据问题的改进措施。
结果
在临床试验数据问题中，数据的完整性问题最为突出，其次是准确性问题。
结论
研究机构和申办者均应完善数据管理的制度和SOP，加强对临床试验参与者的培训，优化试验方案和流程设计，加强监查，建立基于风险的质控体系，使临床试验数据符合国际ALOCA+原则，使临床试验结果准确可靠。
数据是临床试验的核心，是临床试验实施过程的再现[]，用于评估临床试验实施和质量，是申办者稽查、药品监管部门现场核查的重要内容。在数据生命周期内，临床试验参与者应当以安全的方式收集和维护数据，以确保数据归属至人、清晰可溯、同步记录、原始一致、准确、真实(常用缩略语"ALCOA"或"ALCOA+"概括)[]。
2016年，世界卫生组织(WHO)发布了《良好数据和记录管理规范指南》(Guidance on Good Data and Record Management Practices)，从ALCOA原则角度提出数据完整性的具体要求，并扩展到GXP[]，包括药物临床试验，并贯穿于整个药品的全生命周期。2018年3月，英国药品和健康产品管理局(Medicine & Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA)发布的《GXP数据完整性指南和定义》 (GXP Data Integrity Guidance and Definitions)，从数据完整性相关术语的角度也提出数据完整性的具体要求，适用于GXP。[]2020年4月，国家药监局和国家卫生健康委修订了《药物临床试验质量管理规范》第二十五条规定，研究者应当确保所有临床试验数据是从临床试验的源文件和试验记录中获得，是准确、完整、可读和及时的。源数据应当具有可归因性、易读性、同时性、原始性、准确性、完整性、一致性和持久性[]。
虽然自2015年"7·22"临床试验数据核查风暴之后，中国临床试验质量有了飞速提高，但临床试验数据管理仍有不足。目前关于数据完整性原则("ALCOA"原则或"ALCOA+"原则)的研究主要集中于药品生产环节和药品临床前研究环节，即GMP和GLP环节。临床试验数据完整性方面的研究相对较少。CRC，即临床研究协调员，作为临床试验研究者的助理，除了不能做临床诊疗工作外，承担了临床试验大量的细节性、协助性工作，涉及临床试验现场管理和数据管理的方方面面[]。笔者发现在既往开展的CRC工作考核中，数据问题不在少数，所以，特开展此项研究，旨在分析和总结临床试验中存在的数据问题，对临床试验参与各方提高临床试验数据质量提出建议和改进措施。
1 资料和方法
1.1 研究资料
2018年11月至2021年12月，根据药物和医疗器械临床试验现场核查要点，结合临床研究协调员(CRC)的工作特点、CRC的工作经验、临床试验实施难易程度、入组进度以及研究者对CRC的反馈情况，对北京某三甲医院的34项临床试验的CRC工作进行了基于项目质量的现场考核。CRC工作考核主要包括试验文件的管理、知情同意书(ICF)签署、方案/GCP依从性、安全性报告、研究产品的管理、生物样本处理、病例报告表(CRF)填写和修改、研究相关仪器设备的使用等方面。本研究纳入的34项在研临床试验是入组例数达合同约定例数一半及以上的临床试验，其中药物临床试验28项，医疗器械临床试验6项。34项临床试验中总病例数618例，CRC考核抽查105例，抽查比例为17%。
1.2 研究方法
根据ALOCA+数据完整性原则，将CRC工作考核中发现的临床试验数据问题分为九类，分别为可归因性问题(Attributable)、易读和清晰可辨性问题(Legible)、同时性问题(Contemporaneous)、原始性问题(Original)、准确性问题(Accurate)、完整性问题(Complete)、一致性问题(Consistent)、持久性问题(Enduring)和可获得性问题(Available When Needed)。将本研究发现的临床试验数据问题进行汇总和分析，计数资料使用频数和百分比表示。
2 结果
2.1 一般情况
本研究发现数据问题共计289例次。从统计结果可以看出，数据完整性问题最突出，156例次，占比54%；其次是准确性问题40例次，占比14%；再次是可归因性问题36例次，占比12%。一致性问题、同时性问题、易读和清晰可辨性问题、持久性问题分别发现28例次、15例次、11例次、2例次，分别占数据问题的10%、5%、4%和1%，原始性问题共计1项，未发现可获得性问题(表2)。
2.2 数据管理各类问题分析
2.2.1 完整性问题
临床数据应是完整的。本研究中完整性问题共计156例次，其中数据缺失146例次，占总问题的94%；数据记录/修改不规范9例次，占总问题的6%；CRF填写缺失1例次，占总问题的1%。根据数据的类型将数据缺失问题分为安全性数据缺失、病史记录缺失、合并用药缺失、药物或器械使用记录缺失或者记录不完整、受试者信息记录缺失、药物或器械归还记录缺失或记录不完整、体格检查记录缺失、操作时间记录缺失、生物样本采集处理转运记录缺失或不完整、实验室检查数据缺失、药物或器械接收记录缺失或者记录不完整、实验室异常值判断缺失、人口统计学数据缺失、药物或器械销毁记录缺失或者记录不完整、方案要求的其他数据缺失、再知情过程记录缺失。其中，病史记录缺失41例次，占此类问题的28%；安全性数据缺失34例次，占此类问题的23%；合并用药缺失14例次，占此类问题的10%；药物或器械使用记录缺失或者记录不完整10例次，占此类问题的7%；受试者信息记录缺失8例次，占此类问题的6%；药物或器械归还记录缺失或记录不完整、体格检查记录缺失各6例次，均占此类问题的4%。
2.2.2 准确性问题
采集或记录的数据需准确、真实、有效、可靠。与实际操作一致，无主观造假、无客观输入错误，数据的采集方法应符合方案要求[]。
本研究中准确性问题共计40例次，其中，记录逻辑性问题13例次，占总问题的33%；同一数据在重复记录时不一致的有13例次，占总问题的33%；由于数据缺失，纳入不符合入选和排除标准的患者，导致试验数据不准确的有7例次，占总问题的18%；记录与发生不一致3例次，占总问题的8%；授权没有相应资质的人员进行相关操作3例次，占总问题的8%；数据记录不规范1例次，只记录数值未记录单位，占总问题的3%。
2.2.3 可归因性问题
各药品监管机构包括WHO、MHRA、NMAPA等均将可归因性定义为归属至人，即可追溯至产生数据的人，可追溯至数据源本身[]。EDC的录入、修改及稽查是可以追溯到填写、修改和稽查的轨迹，并且该轨迹不可被人为修改。
在本研究中可归因性问题出现36例次，其中CRF录入与源数据不一致21例次，占本类问题的58%；因操作人或记录人未签字和日期，无法获知产生数据的个人的8例次，占本类问题的22%；记录与溯源结果不一致的5例次，占本类问题的14%；多人共享同一个EDC账号进行CRF的录入2例次，占本类问题的6%。
2.2.4 一致性问题
数据必须相互一致，即记录与临床试验的实际发生一致，包括逻辑顺序一致，操作与授权的工作职责一致，操作者与记录者一致[]。
本研究中一致性问题共计28例次，其中操作者与授权表上的职责分工不一致24例次，占总问题的86%；记录逻辑性问题2例次，占总问题的7%；记录与发生不一致2例次，占总问题的7%。
2.2.5 同时性问题
数据记录和产生应该与操作或活动同步发生，在活动发生时予以记录[]，记录需及时。本研究同时性问题出现15例次，主要是数据记录滞后，如访视病历的记录、安全性检查异常值判定和记录、知情同意书签署滞后等。
2.2.6 易读和清晰可辨性问题
采集的数据可被他人阅读和理解，并且在数据保存的规定期限内可以再现任何一个步骤或活动。本研究发现易读和清晰可辨性问题共计11例次，主要有复写纸字迹不清晰、修改不规范无法辨识修改前的数据、保存复印件的文件复印不清晰。
2.2.7 持久性问题
临床试验数据的保存时间应该满足法规的要求。用于申请药品注册的临床试验，必备文件应当至少保存至试验药物被批准上市后5年[]。因此，数据的载体应该具有较强的稳定性，如有使用不稳定的材料，应采取其他方式将数据清晰长久保存。
本研究发现持久性问题共计2例次，主要是使用铅笔/水性钢笔记录数据、热敏纸生成的报告未保存复印件。使用铅笔记录容易被人为篡改且无修改痕迹；水性钢笔和热敏纸因其不稳定特性，不易长久保存。临床试验数据的记录应使用稳定性比较高的黑色或蓝色签字笔，热敏纸的报告和无碳复写纸的快递单底联应及时复印存档。
2.2.8 原始性问题
数据和记录必须是原始数据、首次采集，并且任何数据点不能有多重源数据[]。本研究原始性问题共计1例次，发现同一个访视存在两份不同的研究病历。
3 讨论
3.1 建立数据规范化管理的制度和标准操作规程(SOP)
临床试验数据采集的形式多样，研究者和申办者对数据管理仍采用纸质数据和电子数据的混合形式[]。研究机构和申办者应从临床试验数据采集、记录、修改和保存等方面建立当前数据环境下的符合临床试验法规的数据规范化管理的制度和标准操作规程，如空白表格受控[]的SOP，以防止临床试验数据被随意修改和替换；仪器设备、数据采集系统的验证和校准的SOP，以确保数据采集的准确性；纸质数据和电子数据的采集、记录、修改、追踪和电子签名的SOP，以明确数据的采集、记录、修改、保存的具体要求。
3.2 加强临床试验参与人员的培训
产生和记录数据的主体之一是参与临床试验的人。由于近几年临床试验法规的修订、互联网大数据的发展趋势和新型冠状病毒肺炎疫情的影响，各临床试验研究机构和申办者在数据管理方式也发生变化。建议各机构：
一方面应加强对研究者的培训。研究者作为临床试验的实施者、试验质量及受试者权益和安全的直接责任人，是临床试验的关键主体[]，应当保证临床试验数据的真实、准确、完整和可靠。重要数据的缺失，可能会导致研究者将不符合入排标准的受试者纳入临床试验，危害受试者的安全，影响药物疗效评价的准确性。因此，研究机构需要不断加强研究者在数据管理的培训，提高临床试验数据质量。
另一方面加强对CRC的专业化培训。一项研究发现，无CRC参与的临床试验出现严重问题和重要问题明显高于有CRC参与的，并且具有统计意义(P＝0.001)[]。本研究发现部分CRC对数据完整性的理解不太准确，如空白表格的规范使用问题比较多，存在有意人为修改和替换的风险。通过查看分工授权表发现，在临床试验数据清理阶段，多位CRC共享EDC账号进行数据录入和修改的现象也时有发生。因此，研究机构和SMO公司应从4个方面加强对CRC的培训：第一，开展药品相关法律法规的培训，不仅仅限于GCP相关培训，还应包括药品研发、生产、经营等环节如GMP、GLP、GVP等；第二，CRC需要接受从药品研发到药品上市及上市后全生命周期的基础知识培训；第三，与临床试验实操相关的SOP的培训；第四，按照医学领域，分学科进行医学知识的培训。
3.3 不断优化临床试验方案和流程的设计
数据完整性来源于设计[]。临床试验方案的设计是整个临床试验的核心和标准，试验流程应该在试验方案设计时建立，并在临床试验启动前尽可能地不断优化。因此，笔者建议申办者和研究者应最大程度重视试验方案设计，在制定方案前进行尽可能全面的机构调研，结合不同领域专家和从业者的建议，不断优化临床试验流程。
3.4 进行有效监查，提高申办者的主体责任意识
申办者是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人[]。监查是申办者保证临床试验质量的重要手段[]。其他研究发现，不同临床试验监查频率和时间不同，一般每2~8周现场监查一次，有的监查员会同时负责不同地区的数项临床试验，每次监查的时间也非常有限[]。因此，监查员开展有效监查，在较短的时间内快速发现并解决关键性问题，对保障临床试验数据完整性起着非常重要的作用。
3.5 建立基于风险的质量管理体系(RBQM)
2013年FDA发布了《临床研究监督—基于风险的监查方法》，推荐采用基于风险的质量管理，即基于风险的临床监查(RBM)[]。2016年ICH发布的E6(R2)修订版和2020年NMPA发布的《药物临床试验质量管理规范》均强调，申办方应基于风险进行质量管理，应当建立系统的、有优先顺序的、基于风险评估的方法，对临床试验实施监查。现场监查和中心化监查应当基于临床试验的风险结合进行[]。基于风险的质量管理体系可以提高申办者的主体责任意识，加强受试者保护，有助于数据问题的早期发现和持续改进[]，提高数据完整性和可靠性。
4 结语
随着计算机系统在各行各业的应用和研究机构数据无纸化的推动，数据的采集和记录形势也由纸质形式转向电子形式。无论是纸质记录还是电子数据，在药品的整个生命周期中，包括药品研发阶段、临床试验阶段、生产、上市和退市，参与各方均应遵守数据完整性ALCOA+原则来保证试验质量和数据的真实可靠[]。只有遵循高标准的数据完整性要求才能使试验数据质量经得起不断进步中的全球药品监管部门的监管，才能使新药和新器械的有效性、安全性评价客观准确。
转自：“医学科研与管理空间”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
