背景：
组织定位是T细胞免疫的关键决定因素。CD8+ T细胞是接触依赖性杀伤细胞，这要求它们在目标组织内杀伤携带肽- MHC I类分子的靶细胞。随着T细胞迁移和外渗到组织中，T细胞接受来自局部微环境的许多外部信号，这些信号决定了T细胞的分化、命运和功能。因为主要器官系统的功能和组成是可变的，它们对T细胞施加不同的压力以适应局部微环境。恶性病变(原发性或转移性)的情况更加复杂，这使得理解决定肿瘤T细胞功能和寿命的因素具有挑战性。此外，T细胞分化状态影响了组织浸润T细胞对微环境信号的解读，凸显了T细胞状态在组织生物学中的重要性。
简介：
2023年5月30日，来自美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心免疫学系的Kristen E. Pauken教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 108.5）杂志上发表题为“Localization, tissue biology and T cell state-implications for cancer immunotherapy”的文章[1]。在本文中，作者回顾了T细胞分化状态、位置、生存和功能的相互交织的本质，并解释了功能失调的T细胞群如何采用组织驻留记忆T细胞的特征在肿瘤中持续存在。最后，作者讨论了这些因素如何影响对癌症免疫治疗的反应。
主要结果：
T细胞能够执行任何类型的免疫反应的最关键的特性之一是它们迁移到需要它们的地方并适应它们的新环境。淋巴细胞的运输是一个动态的、紧密协调和高度协调的过程，允许有目的的细胞运动和浸润到组织中。成功的迁移依赖于T细胞具有进入组织所需的正确选择素、趋化因子受体和整合素，以及分别表达相应选择素配体、趋化因子和整合素配体的组织。迁移的必要性植根于这样一个事实，即初始T细胞在解剖学上局限于次级淋巴器官(SLOs)和血液。在稳态中，有一种平衡行为决定了T细胞在SLOs中的驻留时间。这一过程依赖CC-趋化因子受体7 (CCR7)和鞘氨醇1-磷酸受体1 (S1PR1)发出的信号，前者将T细胞保持在T细胞区，后者感知传出淋巴管中的生物活性脂质1-磷酸鞘氨醇(S1P)。CCR7的脱敏和S1PR1的再敏可使T细胞迁移出T细胞区并进入下游的输出淋巴管。
为了让T细胞离开SLOs并对非淋巴组织中感知到的威胁做出反应，它们必须在SLOs中经历抗原驱动的激活。T细胞活化的过程伴随着其表面蛋白(包括趋化因子受体，如CXCR3, CXCR6和CCR5，整合素，如α4β7和α4β1)的上调，这些蛋白是运输到炎症部位所必需的，以及参与T细胞保持在SLOs中的受体的下调。炎症和抗原刺激导致淋巴细胞进出淋巴结的正常节律发生巨大变化。炎症从根本上改变了淋巴结的超微结构，并通过一个涉及CLEC2介导和podoplanin介导的对成纤维网状细胞中肌动球蛋白收缩性的调节过程导致淋巴结肿胀。
将T细胞重新定位到组织。
在组织引流淋巴结被激活后，T细胞下调CD69，上调S1PR1，并退出淋巴结(图1)。从那里，T细胞的任务是扩散到抗原和炎症部位。引流淋巴组织中的活化T细胞可被特定归巢分子印记，这些分子允许优先迁移到相应的上游器官(例如，α4β7和CCR9调节T细胞迁移到肠道，E-选择素、P-选择素、CCR4和CCR10参与皮肤中的T细胞运输)。然而，虽然已经描述了小肠和皮肤的特异性归巢分子，但淋巴细胞迁移似乎并非由其他组织的器官特异性迁移线索驱动。相反，一些整合素和趋化因子受体已被证明在向炎症部位迁移和进入过程中起重要作用，包括整合素αLβ2(与ICAM结合)和α4β1(与VCAM1结合)以及趋化因子受体CXCR3 (CXCL9、CXCL10和CXCL11的受体)和CCR5 (CCL3、CCL4和CCL5的受体)。然而，应该注意的是，运输所需受体的上调并不足以使T细胞进入所关注的组织。要使T细胞成功迁移到非淋巴器官，非淋巴组织还必须产生吸引T细胞所需的趋化因子和整合素配体。T细胞需要有正确的受体，非淋巴器官需要有正确的趋化因子和/或受体配体，这一要求确保T细胞不会在错误的时间出现在错误的位置。
适应是在组织中生存的关键。
在渗透到外周组织部位后，T细胞经历了一系列的变化，使它们能够留在新组织中，这些改变包括驱动组织出口的细胞机制下调(包括S1PR1下调和CD69上调)，以及与局部微环境相互作用所需的黏附受体上调(包括CD103)。一旦进入非淋巴组织，T细胞会经历来自其外部环境的许多线索，这些线索有助于塑造其表型和功能。然而，每个组织对驻留T细胞的环境限制是不同的，含有恶性肿瘤的组织对抗肿瘤T细胞应答有明显更大的内在障碍。
肿瘤-免疫微环境。
从根本上说，肿瘤来源于自身。起源于全身广泛的细胞类型。与此同时，疾病表现在肿瘤的进展和进化、由此产生的微环境和伴随的免疫反应方面显著不同。肿瘤的发育和进化过程明显复杂，但遵循典型的进展过程。对于非遗传性癌症，发生的转化事件(例如致癌物暴露或衰老)通常会产生基因改变，从而导致驱动突变。一些转化细胞将进展为癌前病变，并继续积累突变和不典型增生特征。经过一段时间后，癌前病变可演变为原发恶性疾病，其中肿瘤局限于其原发组织，但侵入新的亚解剖区室。最后，在肿瘤充分进化后，一些癌症能够利用淋巴和/或血液作为管道，从其原发组织转移到新组织(图2)。由于肿瘤进化过程中发生的各种转录变化，免疫应答(尤其是T细胞应答)随着时间的推移发生了相当大的变化。
转移-受体组织很重要。
转移是癌细胞从原发肿瘤部位迁移，进入血液或淋巴管，并进入不同组织形成新的肿瘤病变的过程(图2)。转移可以发生在区域的下游淋巴结和邻近组织，也可以是远端，肿瘤细胞最终位于远离原发肿瘤的位置(图2)。因此，人们一直在努力了解转移性传播背后的生物学。从根本上说，转移性肿瘤和原发肿瘤的生物学过程是不同的。在原发肿瘤的情况下，最初的转化细胞来自它们开始时所在的组织。然而，随着转移扩散，一种细胞类型可能最终会出现在完全缺乏这种细胞类型的组织中。虽然转移深刻地改变了肿瘤细胞居住的局部微环境，器官特异性因素可能在塑造T细胞反应中有重要作用。事实上，最近研究21种不同肿瘤类型的T细胞发现，每种肿瘤类型的T细胞状态都是不同的。然而，对转移到大脑的不同类型肿瘤的检查表明，在同一位置，不同类型肿瘤的T细胞的细胞状态更加一致，这表明转移病灶的位置，而不是组织起源，可能是T细胞反应的关键调节因素。与这一概念一致，当前列腺癌细胞被皮下移植到胁侧或骨内移植到骨髓时，产生的T细胞应答发生了改变。从机制上讲，骨髓中的局部TGFβ水平远高于胁部。增加的TGFβ足以改变CD4+ T细胞应答(从TH1细胞应答向TH17细胞应答倾斜)，关键的是，这改变了对检查点阻断治疗的应答。淋巴结是另一个具有重要意义的转移部位。如上所述，淋巴结是肿瘤特异性CD8+ T细胞的安全避风港，也是维持淋巴细胞稳态的重要部位。由于位于原发肿瘤的下游，肿瘤引流淋巴结接受了多种线索，包括细胞因子、代谢物和可影响淋巴管和内皮血管结构，并进而影响T细胞募集的其他因素。淋巴结转移代表了一个重要的免疫学问题，因为它可能破坏功能性肿瘤特异性CD8+ T细胞的储存库，而这些细胞对于维持原发肿瘤病灶的抗肿瘤免疫反应是重要的。未来的研究将至关重要，研究不同组织转移灶中CD8+ T细胞的反应如何彼此不同，以及转移灶的组织部位如何塑造免疫反应。
转移性疾病对检查点阻断后免疫应答的影响是目前一个活跃的研究领域。考虑到可能影响对检查点阻断治疗应答的潜在因素组合的多样性，这是一个需要大量时间和临床数据才能理清的领域。虽然目前尚不清楚转移病灶的位置如何导致检查点阻断治疗耐药性增加，但已经出现了一些共同的主题。例如，肝内存在转移病灶通常与检查点阻断治疗应答不佳相关。在许多原发性肿瘤类型中，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、微卫星稳定的转移性结直肠癌、进展期胃癌和进展期结直肠癌。从机制上推测，这种不良预后的原因是肝脏微环境可以删除或广泛诱导肝脏浸润T细胞的免疫耐受状态。
结论和展望：
CD8+ T细胞是接触依赖性杀伤细胞。由于初始T细胞库在解剖学上仅限于淋巴结、脾脏和血液，因此迁移是发生在非淋巴部位的所有基于T细胞的免疫应答的必要条件。因此，定位和适应组织微环境的能力对于产生CD8+ T细胞应答至关重要。一旦进入组织，T细胞就会受到局部组织来源的线索的深刻塑造，这一过程对于在该微环境独特的生理限制条件下持续存在至关重要。在癌症中，T细胞应答的每一个主要步骤(从肿瘤引流淋巴结的生产性T细胞活化，到迁移到肿瘤、肿瘤浸润和适应在肿瘤微环境中生存)为肿瘤提供了逃避宿主免疫的机会，但也是可以在临床上利用的治疗机会。在转移的情况下，由于原发肿瘤的起源、转移灶的部位、T细胞应答的当前状态以及将T细胞送到转移灶的必要线索和信号的组合，这种复杂性被放大，这些共同使转移性疾病在临床上更难治疗。
更好地理解癌症免疫学的基础将是推动下一代免疫疗法的关键。应用从急性感染和临床前模型中吸取的经验教训将照亮道路，并有望帮助我们翻开癌症致死率的新篇章。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-023-00884-8
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