Immunity | 浙江大学周青/俞晓敏首次鉴定驱动自身炎症的IL-1受体突变，可指导IL-1靶向药物设计

白细胞介素1 (IL-1)途径通过IL-1受体1型(IL-1R1)发出信号，并作为全身性炎症的中枢介质出现。异常的IL-1信号可导致一系列自身炎症性疾病。

2023年6月13日，浙江大学周青及俞晓敏共同通讯在Immunity 在线发表题为“Identification of an IL-1 receptor mutation driving autoinflammation directs IL-1-targeted drug design”的研究论文，该研究在慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)患者中发现了IL-1R1 (p.Lys131Glu)的错义变异。患者PBMCs表现出强烈的炎症特征，特别是单核细胞和中性粒细胞。

p.Lys131Glu取代影响了一个关键的带正电的氨基酸，破坏了拮抗剂配体IL-1Ra的结合，但没有破坏IL-1α或IL-1β的结合。这导致无对抗IL-1信号传导。具有同源突变的小鼠表现出类似的过度炎症，对胶原抗体诱导的关节炎更敏感，并伴有病理性破骨细胞发生。利用突变的生物学特性，该研究设计了一种IL-1治疗药物，可以捕获IL-1β和IL-1α，但不能捕获IL-1Ra。总的来说，这项工作为改善治疗IL-1驱动疾病的效力和特异性提供了分子见解和潜在的药物。

IL-1信号通路是协调先天免疫和适应性免疫反应的重要途径之一。IL-1通路的异常激活与多种疾病有关，如类风湿关节炎、退行性疾病、心血管疾病和癌症。IL-1信号级联是由白细胞介素1α (IL-1α)或白细胞介素1β (IL-1β)与受体IL-1R1结合引发的，IL-1R1受体招募IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAP)形成受体复合物。接下来，信号适配器髓样分化因子88 (MyD88)与IL-1受体复合物的细胞内区域对接，介导核因子κB (NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活，导致下游促炎细胞因子和趋化因子的表达。IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)与IL-1α和IL-1β竞争结合IL-1R1，从而作为IL-1信号通路的内源性抑制剂。

基因突变导致IL-1信号通路持续激活，导致具有各种临床特征的自身炎症性疾病。IL-1Ra (DIRA)缺陷由IL1RN的功能缺失突变引起，可导致IL-1信号通路的无对抗激活，并发早发性多灶性骨髓炎和全身性脓疱病。在DIRA患者中给予重组IL-1Ra (anakinra)与显著的临床和实验室改善相关。Il-1ra 缺陷小鼠(具有BALB/c背景的Il1rn−/−)也出现炎症特征，包括关节炎和牛皮癣。尽管IL-1受体复合物在调节先天免疫和炎症中起着关键作用，但与IL-1R1和IL-1RAP突变相关的人类疾病尚未被发现。

文章模式图（图源自Immunity ）

几种IL-1靶向药物已被临床批准并应用于治疗IL-1介导的炎症性疾病。Anakinra是首个获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的选择性IL-1R1拮抗剂生物药物。由于半衰期相对较短，Anakinra必须每天注射。Canakinumab是一种靶向IL-1β的特异性单克隆抗体，已被FDA批准用于治疗几种IL-1β相关炎症性疾病，但对IL-1α驱动的炎症没有作用。

Rilonacept也被称为IL-1 Trap，是一种二聚体融合蛋白，由IL-1R1和IL-1RAP的配体结合域组成。该分子通过作为可溶诱骗受体结合IL-1α、IL-1β和IL-1Ra来阻断IL-1信号传导，Rilonacept被FDA批准用于临床治疗DIRA、cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)和复发性心包炎。然而，不加区分地中和IL-1Ra会降低Rilonaccepept的疗效。尽管抗IL-1药物在治疗自身炎症方面取得了普遍成功，但这些抑制剂的缺点突出表明需要更有效的治疗方法。

该研究报道了第一例由IL-1R1突变引起的自身炎症性疾病，该突变破坏了IL-1Ra的负调控，导致IL-1途径的无对抗激活。该研究发现失调的IL-1信号驱动病理性破骨细胞发生，这是在患者和Il1r1突变小鼠中观察到的糜烂性关节炎或骨髓炎发展过程中骨稳态明显缺陷的原因。基于这一突变机制，该研究设计了一种IL-1诱捕器，只诱捕IL-1β和IL-1α，而不诱捕IL-1 Ra，为IL-1驱动疾病的创新药物提供了临床前证据。

参考消息：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.05.014

转自：“iNature”微信公众号

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