由于生理障碍阻碍了药物递送效果有限，以及不同愈合阶段的给药时间不合适，因此慢性伤口愈合的有效重编程仍然具有挑战性。
2023年6月10日，浙江大学顾臻及张宇琪共同通讯在Nature Communications 发表题为“Scarless wound healing programmed by core-shell microneedles”的研究论文，该研究设计了一种具有程序功能（PF-MNs）的核壳结构微针阵列贴片，以根据不同的愈合阶段动态调节伤口免疫微环境。
具体而言，PF-MNs通过在激光照射下产生活性氧（ROS）在早期对抗多重耐药细菌生物膜。随后，ROS敏感的MN壳逐渐降解，暴露出MN核心成分，中和各种炎症因子，促进从炎症到增殖的相变。此外，释放的维替泊芬通过阻断成纤维细胞中的Engrailed-1（En1）活化来抑制疤痕形成。实验表明，PF-MNs促进急性和慢性伤口小鼠模型中的无疤痕伤口修复，并抑制兔耳模型中增生性疤痕的形成。
另外，2023年5月19日，浙江大学顾臻及俞计成共同通讯在Matter（IF=20）在线发表了题为“T cell-mimicking platelet-drug conjugates”的研究论文，该研究用颗粒酶B和穿孔蛋白纳米复合物武装血小板，通过利用T细胞的天然细胞毒性机制来抑制癌症转移。在系统给药后，PDCs自然捕获循环肿瘤细胞(CTC)并主动靶向新生转移病灶，从而提高靶向递送效率。随后，被肿瘤细胞原位激活的PDCs可以通过表达p -选择素和血小板反应蛋白-1 (TSP-1)等粘附分子和分泌模拟细胞毒性淋巴细胞的细胞毒性蛋白复合物，产生主动靶向肿瘤细胞的血小板微粒(pmp)。总之，该研究结果证明了PDCs在B16F10黑色素瘤和4T1乳腺癌两种肿瘤模型中显著抑制肺转移（点击阅读）。
2023年5月17日，浙江大学顾臻及张宇琪共同通讯在Science Advances在线发表了题为“Adoptive Treg therapy with metabolic intervention via perforated microneedles ameliorates psoriasis syndrome”的研究论文（被遴选为当期的封面文章），该研究开发了一种穿孔微针(PMN)，具有良好的机械性能和宽敞的包埋腔来支持细胞存活，以及可调节的通道来促进细胞迁移，用于局部Treg治疗银屑病。酶降解微针基质可以在银屑病的高炎症区释放脂肪酸，通过脂肪酸氧化(Fatty Acid Oxidation, FAO)介导的代谢干预增强Treg抑制功能。在银屑病小鼠模型中，在脂肪酸介导的代谢干预的帮助下，通过PMN给药的Treg细胞显著改善了银屑病综合征。这种可定制的PMN可以为局部细胞治疗提供一个变革性的平台，以治疗各种疾病（点击阅读）。
2023年5月16日，浙江大学赵鹏、陈东、顾臻及阮健共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Induction of Tumor Ferroptosis-Dependent Immunity via an Injectable Attractive Pickering Emulsion Gel”的研究论文，该研究开发了一种油包水Pickering乳液凝胶（RSL-3+PD-1@Gel），用于递送溶解在碘化油中的铁死亡诱导剂(1, 3R)-RSL-3（RSL-3），以及溶解在水中的程序性死亡抗体-1（PD-1），该抗体是最常用的免疫检查点抑制剂。肿瘤脂肪酶降解连续油相，促使RSL-3和PD-1抗体缓慢释放，并对低免疫原性肝细胞癌（HCC）和胰腺癌具有显著的治疗作用。有趣的是，RSL-3 + PD-1@gel诱导肿瘤细胞的铁死亡，通过辅助性T淋巴细胞和细胞毒性T细胞的积累产生抗肿瘤免疫反应。此外，肿瘤治疗期间的单细胞序列分析揭示了肿瘤细胞中铁死亡的诱导以及腹水中强烈的抗肿瘤免疫反应（点击阅读）。
2023年4月5日，北京大学刘志博及浙江大学顾臻共同通讯在Nature Communications 发表题为“Localized nuclear reaction breaks boron drug capsules loaded with immune adjuvants for cancer immunotherapy”的研究论文，该研究设计了一种中子激活的硼胶囊，它协同BNCT和受控的免疫佐剂释放，以引发有效的抗肿瘤免疫反应。该研究表明硼中子捕获核反应在硼胶囊中形成相当大的缺陷，从而增加了药物释放。单细胞测序揭示了BNCT加热抗肿瘤免疫的事实和机制。在雌性小鼠肿瘤模型中，BNCT和由局部核反应触发的受控药物释放导致原发性和远处肿瘤移植几乎完全消退（点击阅读）。
2023年4月1日，浙江大学顾臻团队在Advanced Materials 在线发表题为“Inhibition of tumor metastasis by liquid nitrogen-shocked tumor cells with oncolytic viruses infection”的研究论文，该研究报道了一种能够隐藏病毒的肿瘤靶向策略，通过全身给药使OVs向肺转移。瘤腺病毒11型（Ad11）可以主动感染、内化并隐匿到肿瘤细胞中（LNT-Ad11），然后用液氮休克处理肿瘤细胞以消除其致病性。这种类似特洛伊木马的载体避免了病毒在血液中的中和及清除，并增强了肿瘤靶向递送，液氮休克处理肿瘤细胞内病毒富集超过110倍。此外，该策略可作为肿瘤疫苗，通过增加T细胞的记忆亚型和调节肿瘤免疫微环境，如减少M2巨噬细胞、下调Treg细胞和增强T细胞的启动，来启动内源性的适应性抗肿瘤效应（点击阅读）。
经典的伤口愈合过程主要包括止血、炎症、增殖和重塑四个阶段，其中免疫微环境的调节是促进进展的关键因素。然而，伤口愈合受损伴免疫调节功能障碍可能导致慢性伤口，这些伤口通常在炎症阶段停滞不前。伤口愈合延迟可归因于主要由细菌感染驱动的广泛炎症反应，随后导致巨噬细胞极化失败和促炎细胞因子的过度分泌。因此，免疫微环境的不平衡通过抑制肉芽组织的形成、新生血管形成和再上皮化来阻碍愈合过程。值得注意的是，早期持续的炎症反应与真皮附属物缺陷直接相关，导致皮肤功能不足和随后的疤痕形成。因此，不同修复阶段伤口微环境的特异性调节在临床上是严格要求的，特别是对于慢性伤口。
在过去的十年中，已经探索了几种策略，通过靶向伤口区域周围的炎症微环境来治疗慢性伤口，例如细胞因子的递送，植入天然来源或合成支架，以及细胞疗法。然而，包括物理、化学、免疫和微生物组屏障在内的皮肤屏障系统会显着阻碍活性成分的运输，从而限制治疗效果。伤口中细菌生物膜的存在会进一步加剧炎症，并由于其内在耐药性而限制抗生素治疗的疗效。
虽然局部抗生素可以帮助减轻表面感染，但由于皮肤屏障的渗透性有限，它们可能对更深的感染无效。聚合物微针，作为通过穿孔角质层进行透皮给药的有效工具，已被用于诊断和治疗包括癌症在内的各种疾病。用抗生素或金属包封的MN在消除生物膜方面显示出优于其他策略的功效。然而，在MN介导的伤口愈合领域仍然存在一些挑战。例如，大多数膜性肾病被设计为仅通过控制释放封装的疗法来抑制细菌感染，但尚未探索对应于不同愈合阶段的免疫微环境的动态程序。
该研究描述了一种核壳结构的微核补片，以程序化的方式调节炎症、增殖和重塑阶段。具有程序化功能的微核(PF-MN)由负载了用于细菌抑制和伤口重塑的治疗剂维替泊芬(VP)的ROS可降解聚乙烯醇壳(VP@PVA壳)组成;以及由交联肝素制成的用于免疫调节的核心组件(cHP核心)。应用于创面后，MNs能有效地破坏细菌生物膜，然后包埋的VP在激光照射下产生ROS以清除下方的细菌，这是抗生素难以控制的。随后，随着炎症阶段的发展，MN壳在氧化应激下逐渐降解，导致负载VP的释放。释放的VP是Yes相关蛋白（YAP）的抑制剂，可以进一步阻断成纤维细胞中的Engrailed-1（En1）活化，以促进无疤痕皮肤再生。
由核壳结构PF-MNs编程的无疤痕伤口愈合过程示意图（图源自Nature Communications ）
同时，暴露的cHP核心通过结合和中和各种炎症因子诱导巨噬细胞从M1（促炎）到M2（抗炎）表型的极化，启动免疫微环境的调节，推进从炎症到增殖的相变。此外，免疫微环境的调节促进了血管生成和细胞外基质沉积，最终实现无疤痕再生。根据这种设计，急性伤口和糖尿病小鼠模型以及兔耳疤痕模型的无疤痕伤口愈合过程都加速了。总体而言，研究工作提出了一种通过核壳结构MN处理不愈合伤口的策略，并强调了修复过程的程序调节的重要性。
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41467-023-39129-6
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