KI | 南方医科大学张福建/侯凡凡/费继锋发现蝾螈肾脏可以作为研究肾脏再生的新模型

慢性肾脏疾病仍然是世界范围内主要的公共卫生负担，除了透析或肾移植之外没有理想的治疗方法。促进肾脏再生是治疗终末期肾脏疾病的一种很有前景的策略。

2023年6月6日，南方医科大学张福建、侯凡凡及费继锋共同通讯在Kidney International（IF=19）在线发表题为“The axolotl kidney: a novel model to study kidney regeneration”的研究论文，该研究发现蝾螈肾脏可以作为研究肾脏再生的新模型。

另外，2023年5月12日，南方医科大学侯凡凡团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“A kidney-brain neural circuit drives progressive kidney damage and heart failure”的研究论文，该研究发现肾脑神经回路能够驱动进行性肾损伤和心力衰竭。该研究将病毒追踪技术与光遗传学技术相结合，绘制了一条多突触中枢通路，该通路将肾传入神经连接到穹隆下器（SFO），从而连接到室旁核（PVN）和延髓头端腹外侧，调节交感神经流出。这种肾脑神经回路在CKD或HF的小鼠模型中被过度激活，随后在每个模型中增强了对肾脏和心脏的交感神经放电。在CKD和HF模型中，肾脏去分化、SFO中血管紧张素II 1a型受体（AT1a）的选择性缺失或肾脏SFO或SFO-PVN投射的光遗传学沉默阻断了通路，减少了交感神经放电，减轻了肾脏和心脏的结构损伤和功能障碍。因此，肾传入神经激活CKD和HF的肾脑神经回路，驱动交感神经系统加速两个器官的疾病进展。这些结果揭示了肾传入神经及其中枢连接在生理和疾病条件下参与心肾相互作用中的关键作用（点击阅读）。

哺乳动物肾脏在轻微损伤时可部分修复受损肾单位，严重损伤时可发展为不可逆肾纤维化。相比之下，美西钝口螈(Ambystoma mexicanum)表现出非凡的再生能力，包括整个四肢、尾巴、眼部组织、肝脏、心脏，甚至大脑。然而，人们对蝾螈肾损伤后的再生能力知之甚少。

该研究系统地描述了美西钝口螈肾脏，并表明它与哺乳动物肾脏具有显著的结构，分子和功能相似性。在结构上，美西钝口螈肾具有哺乳动物肾的基本单位—肾元，由肾小球和肾小管系统组成。足细胞是肾小球的主要细胞类型之一，具有与哺乳动物肾脏相似的Q9足突。它的肾小球滤过屏障也类似于哺乳动物的肾脏。其肾近端小管上皮转化为刷状缘，大大增加管腔表面积，提高重吸收效率。从分子上看，美西钝口螈肾表达小管成熟标志物(meggalin和NKCC)和足细胞蛋白(podocin)，与哺乳动物肾脏相似。在功能上，与哺乳动物肾脏相似，蝾螈肾脏同时具有肾小球超滤和肾近端小管蛋白质重吸收功能。鉴于蝾螈肾脏与哺乳动物肾脏的显著相似性，研究结果表明，蝾螈肾脏可能是研究肾脏生理、病理和体内再生的理想模型。

严重肾损伤后蝾螈肾单位的再生（图源自Kidney International ）

研究人员也证明了美西钝口螈肾细胞在严重肾损伤后可以再生。首先，在庆大霉素诱导的肾毒性模型中，该研究发现严重肾损伤2个月后肾小管再生。在蝾螈肾脏再生过程中，肾发生相关基因如Sox9和Wnt4的激活也表明这些基因的功能是进化保守的。随后，在阿霉素诱导的肾小球损伤模型中展示了肾小球的再生。结果显示，损伤后4周，大鼠肾小球再生，且比对照组小得多。损伤后8周再生肾小球大小与对照组相近。随着肾小球再生的进展，podocin的表达水平也有所恢复。

综上所述，该研究发现蝾螈肾脏与哺乳动物肾脏具有显著的相似性，并且蝾螈肾脏在严重损伤后可以再生。该研究首次表明，美西钝口螈可以作为研究损伤后肾脏再生的新模式生物，对蝾螈肾脏再生的研究将为理解肾脏再生的分子机制提供宝贵的信息。

原文链接：

https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(23)00400-3/fulltext

转自：“iNature”微信公众号

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