Cell子刊 | 北京大学付毅/张岩/孔炜发现高血压的潜在治疗靶点

目前的降压药仍不能完全控制血压，提示存在未发现的致病机制。

2023年6月9日，北京大学付毅、张岩及孔炜共同通讯在Cell Reports Medicine（IF=17）在线发表题为“Targeting cytokine-like protein FAM3D lowers blood pressure in hypertension”的研究论文，该研究发现靶向细胞因子样蛋白FAM3D降低高血压患者的血压。一项病例对照研究表明，FAM3D在高血压患者中升高，与高血压发病率呈正相关。FAM3D缺乏可显著改善小鼠血管紧张素II (AngII)诱导的高血压。在机制上，FAM3D直接导致内皮型一氧化氮合酶(eNOS)解偶联并损害内皮依赖性血管舒张，而2,4-二氨基-6-羟基嘧啶诱导eNOS解偶联可消除FAM3D缺乏对血管高血压的保护作用。

甲酰基肽受体1 (FPR1)和FPR2的拮抗或氧化应激的抑制会减弱FAM3D诱导的eNOS解偶联。通过腺相关病毒或腹腔注射FAM3D中和抗体靶向内皮细胞FAM3D可显著改善AngII或脱氧皮质酮醋酸盐(DOCA)引起的高血压。综上所述，FAM3D通过FPR1和FPR2介导的氧化应激导致eNOS解偶联，从而加剧高血压的发展。FAM3D可能是高血压的潜在治疗靶点。

高血压，即血压升高，是一种常见的心血管疾病，可能增加其他严重合并症的风险，如心肌梗死、中风和慢性肾衰竭。尽管有足够有效的降压药选择，但估计有10%-15%的普通高血压人群未能表现出血压降低和靶向器官损害减轻，这可能是由于对现有降压药缺乏反应或不耐受所致。这种未满足的治疗需求表明高血压的致病机制尚未完全了解，并促使进一步研究其他靶点和策略。

内皮功能障碍主要表现为一氧化氮(NO)生物利用度降低，是高血压的一个重要致病标志。内皮细胞中NO的生成依赖于内皮NO合成酶(eNOS)。eNOS功能障碍或抑制导致NO不可用，损害内皮依赖性血管舒张，进一步加剧高血压的进展。与高血压相关的eNOS功能障碍的主要原因是解耦；解偶联的eNOS可选择性地产生超氧阴离子(O2-)而不是NO。反过来，NADPH氧化酶介导的氧化应激是eNOS解偶联和内皮功能障碍的主要触发因素此外，氧化应激诱导的活性氧(ROS)直接与NO反应形成活性氮，降低NO的生物利用度。在动物模型中，调节eNOS活性或靶向NADPH氧化酶已被证明可以挽救内皮功能并缓解高血压的进展。因此，改善内皮功能是一种有吸引力的高血压治疗策略，但目前针对内皮的治疗是有限的。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

FAM3D是一种具有趋化活性的细胞因子样蛋白，可通过其细胞表面受体FPR1和FPR2募集单核细胞和中性粒细胞。之前的研究发现，FAM3D在腹主动脉瘤(AAA)发病过程中在内皮细胞(ECs)中显著上调，通过FPR1和FPR2信号传导诱导中性粒细胞募集，加剧AAA形成。

综上所述，细胞因子样蛋白FAM3D通过FPR1和FPR2介导的氧化应激直接导致eNOS解偶联，从而加重内皮功能障碍和高血压。在转化方面，靶向内皮来源的FAM3D或给药FAM3D中和抗体恢复eNOS偶联，随后降低血压。因此，FAM3D可能是抗高血压治疗后改善内皮功能的潜在治疗靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101072

转自：“iNature”微信公众号

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