Nature子刊│南方医科大学何肖龙/孙凯/周宏伟发现雌性小鼠肠道稳态的调控新机制

分泌蛋白是微生物群影响宿主的直接分子机制之一，因此构成了药物发现的一个有前途的领域。

2023年6月7日，南方医科大学何肖龙、孙凯及周宏伟共同通讯在Nature Communications 发表题为“A probiotic bi-functional peptidoglycan hydrolase sheds NOD2 ligands to regulate gut homeostasis in female mice”的研究论文，该研究通过生物信息学指导的乳酸杆菌临床建立益生菌分泌组的筛选，鉴定了一种未表征的分泌蛋白（此处称为LPH），该蛋白由大多数这些益生菌菌株共享，并证明它可以在多个模型中保护雌性小鼠免受结肠炎。

功能研究表明，LPH是一种双功能肽聚糖水解酶，具有N-乙酰基-β-D-胞壁酰胺酶和DL-内肽酶活性，可产生胞壁酰二肽（MDP），一种NOD2配体。LPH的不同活性位点突变体与NOD2敲除雌性小鼠的组合证实了LPH通过MDP-NOD2信号传导发挥抗结肠炎作用。此外，研究验证了LPH还可以对雌性小鼠的炎症相关结直肠癌发挥保护作用。总之，研究报告了一种益生菌酶，可增强雌性小鼠体内NOD2信号传导，并描述了可能有助于传统乳酸杆菌益生菌作用的分子机制。

益生菌对肠道稳态的有益作用早已得到研究，包括调节肠道免疫力、增强屏障完整性和维持微生物群稳态。因此，许多益生菌在动物模型中显示出对肠道稳态紊乱相关疾病的治疗效果，例如化学诱导的炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）模型。然而，基于食用活益生菌的临床研究揭示了相互矛盾的结果。这种令人困惑的情况主要源于两个问题：定植能力的个体间差异，特别是在肠道菌群发生巨大变化的患者中，以及益生菌作用机制不明确。

由于许多有助于人类健康的益生菌作用是由其代谢物介导的，因此出现了一种新的治疗策略，它指的是益生菌分泌、降解或修饰的代谢物，被国际益生菌和益生元科学协会定义为后益生菌。考虑到益生菌代谢物具有清晰的分子结构和易于监测的生物利用度，该策略有可能提供治疗效果，同时克服基于活益生菌的策略的障碍。然而，由于这个领域还处于起步阶段，发现的效应器只是冰山一角。因此，鉴定新的益生菌效应物，并阐明其保护功能机制，不仅可以了解益生菌功能的机制，还可以为开发精准治疗方法提供新的机会。

分泌的蛋白质是细菌与宿主相互作用的直接分子机制之一。在这里，通过生物信息学指导筛选四种乳酸杆菌物种的分泌组，这些物种在临床试验中显示出对IBD的有益影响，一种常见的分泌蛋白（此处称为LPH）被鉴定并证明可以通过脱落NOD2配体来调节肠道稳态来缓解结肠炎和CRC。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

总之，这项研究表征了细菌双功能PGH，并揭示了细菌维持肠道稳态的重要但尚未探索的机制：分泌PGHs以操纵壁肽-NOD2途径。考虑到NOD2信号在调节肠道和全身稳态方面的基本和广泛影响，源自传统益生菌的LPH具有长期证明的安全性，在这些条件下可能具有有前途的治疗潜力。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-38950-3

转自：“iNature”微信公众号

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