编者按：
科技兴则民族兴，科技强则国家强。为了更好的展现学校科研动态，增强广大科研工作者的认同感、归属感、自豪感，激发科研创新活力、促进学科交叉融合，科学研究院将持续汇总报道校内各单位重要科研进展，诚邀各单位积极来稿。
内容速览
1.化学学院李光琴课题组于氮氧化物（NOx）人工合成氨基酸取得新进展
2.生命科学学院松阳洲课题组揭示了NUMEN/ENDOD1作为核膜锚定的核酸酶参与DNA损伤修复通路的选择
3.地球科学与工程学院黄康有副教授团队揭示了极小种群野生植物丹霞梧桐的起源及扩散机制
4.中山医学院杨建荣教授团队揭示细胞发育谱系树上基因表达稳健性的关键特征
5.公共卫生学院董光辉教授与生态环境部华南所于云江研究员等团队揭示大气污染对儿童ADHD患病风险的粒径效应
6.肿瘤防治中心张力教授新成果为EGFR 20ins非小细胞肺癌患者提供了全新的治疗方案
01
化学学院李光琴课题组于氮氧化物（NOx）人工合成氨基酸取得新进展
氮氧化物（NOx）严重威胁着环境和人类健康，也是形成雾霾（PM）、酸雨的关键成分，将其转化为无毒或更有价值的化学品一直是一个难题。而现有的转化方法一般效率低或耗能高、成本大。此外，氨基酸是构成生命体蛋白质的基础单元，在生命活动中发挥着不可或缺的重要作用。因此，通过绿色环保的电化学方法将氮氧化物转化为氨基酸具有重要意义，不仅对能源环境的可持续发展具有积极的促进作用，还为开发新的氨基酸合成技术、促进生物医药发展提供助力。
李光琴教授课题组长期致力于多孔材料的合成及其在制氢加氢催化方面的研究，已发展了多种高效稳定涉氢催化剂材料，并调控催化中心的电子结构，有效改善活性中间体的吸附能，大大提高了制氢、加氢催化性能。其中，他们设计了一种FeN4类血红蛋白的单原子催化剂，构建了NOx与加氢催化偶联系统，首次实现了氮氧化物NOx电加氢催化转化人工合成人体必需氨基酸，但是受限于多种复杂反应路径，该系统氨基酸的法拉第效率和选择性仍有待提高。
NOx电催化合成氨基酸示意图
近日，该课题组经过潜心钻研，将NOx气体及水溶液NO3-、NO2-转化为氨基酸的反应路径和机理进行深入研究，取得了重要突破，制备的钴铁合金修饰的碳纤维自支撑膜，实现了高选择性、高产率合成一系列α-氨基酸，其中亮氨酸和2-氨基丁酸还可以在实验室条件下24小时内实现克级制备，预示着该策略具有工业应用前景。该项不但为含氮废气废液处理以及氮还原领域的发展、生命起源的探索具有重要意义，而且将电催化制氢中活性氢的有效利用，直接用于加氢催化，为制氢的发展和氢的高效利用起到积极推进作用
以上研究成功以“Electrosynthesis of α-Amino Acids from NO and other NOx species over CoFe alloy-decorated Self-standing Carbon Fiber Membranes”为题发表于Angewandte Chemie International Edition，博士研究生冼家慧和李穗生、博士后廖培森为该论文的第一作者，李光琴教授为通讯作者。
来源：中山大学化学学院
“李光琴课题组：从氮氧化物（NOx）人工合成氨基酸发表于Angew. Chem. Int. Ed.”
02
生命科学学院松阳洲课题组揭示了NUMEN/ENDOD1作为核膜锚定的核酸酶参与DNA损伤修复通路的选择
DNA双链断裂 (DNA double-strand break, DSB) 是一种常见且高度有害的DNA损伤形式，严重威胁着基因组稳定性和细胞存活。DSB修复缺陷或失调与肿瘤、衰老以及免疫缺陷等密切相关。非同源末端连接（Non-homolouous end joining, NHEJ）和同源重组（Homologous recombination, HR）是DSB修复的两条主要通路。一般地，HR被认为是DNA高保真的修复方式，但在特定情况下，如对于富含重复序列的异染色质来说，HR修复则容易造成非等位基因间的同源重组（non-allelic homologous recombination, NAHR），从而导致染色体的重排与畸变。因此，细胞如何调控和选择这两种途径对DNA修复的精确性以及基因组稳定性的维持至关重要。DNA双链断裂末端的加工模式决定了NHEJ/HR修复途径的选择。此外，不同的染色质状态以及核内空间分布也影响着DSB修复，比如异染色质核纤层关联域（Lamina-associated domains，LADs）分布在核周（nuclear periphery），更倾向于原位的NHEJ修复。但是，如何根据不同的染色质状态以及核内空间分布实现不同的DSB末端加工和修复途径的选择，目前研究仍然知之甚少。
目前通过全基因组水平的PARPi耐药筛选，可以寻找一些能调控NHEJ/HR修复通路选择且未知的NHEJ调控因子。研究人员首先通过全基因组的CRISPR敲除筛选，得到一系列可造成PARPi耐药的候选基因，接着验证了NUMEN敲除可导致多种BRCA1突变的肿瘤细胞对PARPi耐药，其缺失也可导致肿瘤细胞对多种DNA损伤药物更为敏感。接下来，研究人员通过体外酶切实验鉴定了NUMEN蛋白的酶活特性，发现NUMEN同时具有核酸内切酶和3’→5’外切酶活性，能特异切割ssDNA以及3’ overhang DNA，产生1-4 nt 5’ overhang末端。
进一步，研究人员确认NUMEN敲除可以使细胞核内3’ overhang DNA累积增加，HR总体水平升高，NHEJ通路受到破坏；过表达NUMEN则有相反的效果。对于TRF2敲除的细胞，NUMEN失活导致NHEJ依赖的端粒融合比例下降。另外，NUMEN缺失也可以重新激活BRCA1敲除细胞的HR修复通路，这是BRCA1突变细胞产生PARPi耐药的基础。通过以上实验，研究人员证实了NUMEN可以促进NHEJ并抑制HR修复，通过拮抗3’ overhang形成参与调控DNA双链损伤修复途径的选择。
免疫荧光结果显示，NUMEN定位于细胞核膜。利用邻近蛋白标记技术（BioID），研究人员进一步鉴定了NUMEN的相互作用蛋白组。紧接着研究人员构建了用于追踪LADs的m6A-Tracer系统，发现NUMEN与LADs存在很好的共定位。利用CRISPR/Cas9对分布在LADs上的LINE重复序列进行切割，研究人员发现NUMEN敲除导致LADs上的DSB修复效率显著变慢。最后，研究人员通过分析TCGA数据库发现，NUMEN低表达的乳腺癌样本中，与基因组瘢痕（Genomic Scar）相关的几种特征都有所升高；而且NUMEN表达水平与多种肿瘤的基因组拷贝数变异（CNV）呈显著负相关。这提示NUMEN对基因组稳定性的维持起着重要的作用。另外，研究人员还发现，NUMEN与BRCA1的表达水平也有着微妙的平衡关系，我们猜测NUMEN可能通过避免高重复序列的异染色质间发生NAHR继而对基因组起保护作用。
NUMEN的作用机制模型
以上研究成果以“Transmembrane nuclease NUMEN/ENDOD1 regulates DNA repair pathway choice at the nuclear periphery”为题发表在Nature Cell Biology，中山大学生命科学学院为第一署名单位。
来源：中山大学生命科学学院“
“我院松阳洲课题组揭示了NUMEN/ENDOD1作为核膜锚定的核酸酶参与DNA损伤修复通路的选择”
03
地球科学与工程学院黄康有副教授团队揭示了极小种群野生植物丹霞梧桐的起源及扩散机制
我国有着丰富的丹霞地貌及喀斯特地貌，孕育着丰富的特有物种，其中不少物种在多个孤岛式的特殊地貌均有分布。这种分布模式是如何形成的呢？其机制尚不明确。
2020年开始，廖文波教授、凡强副教授课题组对丹霞山、南雄盆地及英德喀斯特地区进行了广泛的采样，共计28群体295个体，结合传统Sanger测序及二代测序手段对其进行了深入分析：选取其中25个代表性个体进行浅层基因组测序，提取其叶绿体基因组构建系统发育树推测种子扩散路线及居群分歧时间，基于4个高变叶绿体位点及简化基因组测序技术对28居群进行群体测序以探测居群结构及分化。
群体结构分析表明，丹霞梧桐不但在地区间的分化显著，在地区内部也有明显的群体结构差异，表明其种子及花粉扩散能力极为有限；基于核质系统树推测，丹霞梧桐起源于第四纪中更新世（约1Ma），现存丹霞梧桐可能发源于丹霞山及南雄地区；南下扩散至英德喀斯特地貌后，回迁至丹霞及南雄地区，并捕获当地居群的叶绿体基因组。
基于生态位模拟及种群动态分析表明，丹霞梧桐在约2万年前的有效群体大小达到其高峰，可能曾广泛分布我国东南部地区。随着早-中全新世气候逐渐回暖，丹霞梧桐难以与亚热带常绿阔叶林优势种竞争，分布范围逐渐缩小。晚全新世阶段，随着东亚夏季风的逐渐减弱，丹霞梧桐居群有效大小持续降低，同时，人类的干扰有可能进一步加剧该物种的濒危，目前仅残留在丹霞及喀斯特地区的峭壁生境。
与大部分受冰期影响的第三纪孑遗物种明显不同，丹霞梧桐是在第四纪冰期起源并扩散的，曾广布于广东、江西及福建地区。由于气候变暖而导致其在南亚热带地区分布逐渐缩小，目前仅局限分布于丹霞山及其邻近的少数特殊地貌区。丹霞梧桐对冰期环境的适应，以及其在间冰期对峭壁生境的适应机制均有着重要的科研价值。目前丹霞地貌及喀斯特地貌中仅有的几个现存生境是其在间冰期的避难所，因此对丹霞梧桐现存居群的保护极为重要。
基于RAD-seq数据对过去20万年以来丹霞梧桐有效群体大小变化的推断
以上研究成果以“The origin and dispersal of Firmiana danxiaensis among isolated specific landscapes”为题发表于Journal of Systematics and Evolution。中山大学是本文的第一作者单位，凡强副教授为论文共同通讯作者。
来源：中山大学地球科学与工程学院
“科研动态 | 我院黄康有副教授团队揭示了极小种群野生植物丹霞梧桐的起源及扩散机制”
04
中山医学院杨建荣教授团队揭示细胞发育谱系树上基因表达稳健性的关键特征
基因表达量，即使是在基因型和环境都完全相同的细胞之间，仍然会存在显著的差异。这种“表达噪音”（gene expression noise）的现象是生命活动在分子水平的随机性的一种具体表现形式。但细胞在宏观表型上的稳态却提示分子层面的随机性必然受到了某种限制。此前人们并不了解这种限制的具体表现形式或机制。
研究人员以提高细胞采样效率为目标，构建并优化了一个基于Cas9的细胞谱系追踪系统及其实验与分析流程，并获得一个HEK-293单克隆细胞群中>50%细胞的单细胞表达谱和谱系树。分析表明，细胞间的表达谱差异并未随着克隆增殖而无限增长，而是在4次细胞分裂后就趋于饱和。通过单细胞表达谱和谱系树，研究人员推导出祖先细胞的基因表达谱，并发现祖先细胞基因表达越接近特定表达边界，其后代细胞的基因表达就会受到更大的限制，表达差异会越小。不同基因间表达量的比较则揭示了某些基因之间存在显著的共同波动（co-fluctuation）现象，进一步限制了不同细胞转录组之间的差异。在发育生物学经典的Waddington景观模型（Waddington landscape）下，上述机制共同构成了“山峰”，对每个细胞的转录组形成了约束，保证它们被限制在特定细胞类型表型稳态的“山谷”内。
该研究创新性地利用单细胞谱系树和表型进化分析方法回答了上述问题，并发现基因表达的稳健性至少由(1)快速饱和的基因表达异质性、(2)基因表达量的边界和(3)基因间的共同波动三种不同的机制共同调节。
基因表达差异受到的三种约束是细胞表型维持稳定的重要原因
以上研究成果以“Phylogenetic comparative analysis of single-cell transcriptomes reveals constrained accumulation of gene expression heterogeneity during clonal expansion”为题发表于Molecular Biology and Evolution，杨建荣教授团队特聘副研究员陈锋和博士研究生李梓樟为该论文的共同第一作者，杨建荣教授是论文的通讯作者。
来源：中山大学中山医学院
“我院杨建荣教授团队揭示细胞发育谱系树上基因表达稳健性的关键特征”
05
公共卫生学院董光辉教授与生态环境部华南所于云江研究员等团队揭示大气污染对儿童ADHD患病风险的粒径效应
儿童ADHD和大气颗粒物污染是两大全球性公共卫生问题，是导致全球疾病负担的重要因素。近年来两者的关联逐渐受到国内外学者关注，有研究发现大气PM2.5暴露可增加儿童ADHD的患病风险，但现有的研究结果并不一致，而且缺乏ADHD与亚纳米颗粒物PM1的关联研究。与PM2.5相比，PM1粒径更小，附载的毒性组分更多，可能具有更强的健康损害作用，包括神经系统的毒效应。阐明大气亚纳米颗粒物PM1的健康风险，制定相应的防控策略，目前已成为全球一项重要议题。
该研究是一项环境因素暴露-儿童健康风险评估的全国大规模儿童调查研究（the National Chinese Children Health Study，NCCHS）。2012-2018年期间，在东北七城市、珠三角六城市和新疆喀什地区共招募了164,081名6-18岁在校学生。基于学生的家庭住址，使用整合了地面大气监测数据、卫星遥感、气象和土地利用信息的空间分辨率为1公里的空间统计模型来反演儿童大气PM1和PM2.5长期暴露水平；采用国际标准的美国精神疾病诊断和统计手册DSM-IV进行儿童ADHD症状评估。应用混合效应logistic回归模型来评估儿童ADHD患病风险与大气PM1和PM2.5长期暴露的关联，并比较了不同地区不同粒径颗粒物的关联程度。研究发现，大气PM1和PM2.5长期暴露水平与儿童ADHD的患病风险呈显著的正向相关，这种关联存在地区差异和粒径效应。珠三角地区的相关性最高，而且亚纳米颗粒物PM1的效应比细颗粒物PM2.5更强。
该研究基于全国大样本数据，研究结果具有良好的代表性。研究结果具有重要的公共卫生意义，提示降低大气颗粒物水平可能对儿童神经发育带来益处，而且在不同地区应根据当地大气颗粒物的来源、附载成分、粒径比例等采取针对性的防控措施。这些研究发现，为政府相关部门进行大气PM1与PM2.5的风险管控和以及大气亚纳米颗粒物PM1环境标准的制定提供了重要的科学数据
大气PM1和PM2.5长期暴露对儿童ADHD患病风险的地区差异和粒径效应
以上研究成果以“Differential patterns of association between PM1 and PM2.5 with symptoms of attention deficit hyperactivity disorder”为题发表于Nature Mental Health，董光辉教授、曾晓雯教授为该论文的共同通讯作者。刘汝青副教授为并列第一作者。中山大学公共卫生学院为第一署名单位。
来源：中山大学公共卫生学院
“中山大学董光辉教授与生态环境部华南所于云江研究员等团队揭示大气污染对儿童ADHD患病风险的粒径效应”
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肿瘤防治中心张力教授新成果为EGFR 20ins非小细胞肺癌患者提供了全新的治疗方案
表皮生长因子受体（EGFR）突变肺癌患者中，20号外显子插入突变（EGFR exon 20 insertion），简称EGFR 20ins，是EGFR罕见突变中最常见的一种突变类型，约占EGFR罕见突变的30%。EGFR 20ins患者对一代、二代和三代的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗的不敏感已被多项临床研究证实，目前仅有琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib）在该适应症在国内有条件获批上市（Conditional Approval），治疗前线经过至少一次化疗的EGFR 20ins非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）为28%，且药物可及性仍较差，存在极大的未满足的临床需求。目前，对EGFR 20ins患者的治疗仍主要参照驱动基因阴性的非小细胞肺癌标准治疗，一线治疗为含铂双药化疗，二线治疗为多西他赛单药，疗效也均欠理想。针对EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌的研究和更加有效的治疗方法的探寻，仍然是目前全球学者的关注焦点。
该研究是一项人源化EGFR单抗JMT101联合奥希替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon 20 insertion）的非小细胞肺癌的开放标签的、包含剂量递增和剂量扩展阶段的1b期研究。主要目的是评估JMT101联合EGFR-TKIs治疗携带EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌的安全性，其次是评估JMT101联合EGFR-TKIs在该适应症治疗中的有效性。
研究主要分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。在剂量递增阶段，A1队列（N=11）为JMT101 6mg/kg Q3W联合阿法替尼30mg；在完成耐受性研究后JMT101剂量维持不变，JMT101 6mg/kg Q3W联合的阿法替尼剂量递增到40mg QD（A2队列，N=6）；B1队列（N=12）为JMT101 6mg/kg Q3W联合奥希替尼80mg QD，在完成耐受性研究后JMT101 6mg/kg Q3W 联合的奥希替尼剂量递增到160mg QD（B2队列，N=121）。
研究结果显示，全人群中的客观缓解率（ORR）可以达到36.4%，中位无进展生存期（mPFS）可以达到8.2个月，中位持续缓解时间在文章发表时尚未达到。根据临床疾病特征和前线治疗的亚组分析显示，在铂耐药的患者中（N=53），确认的客观缓解率（Confirmed ORR）为34.0%，中位无进展生存期（mPFS）为9.2个月，中位疾病缓解时间（mDoR）为13.3个月。并在不同的EGFR 20号外显子插入突变类型中均观察到了缓解，颅内疾病控制率为87.5%，确认的颅内转移患者的客观缓解率为25%。在安全性方面，最常见的≥3级和治疗相关的不良事件（TRAE）分别为皮疹和腹泻，≥3级和治疗相关的皮疹发生率为21.3%（32/150)，≥3级和治疗相关的腹泻发生率为10.7%（16/150）。皮疹和腹泻是EGFR靶点常见安全性问题，在研究中未发现新的安全性信号。
以上研究成果以“EGFR单抗JMT101联合奥希替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌的Ib期临床研究”为题发表于期刊Nature Communications，张力教授、方文峰主任医师、黄岩主任医师等为该论文的共同通讯作者，赵珅副研究员、庄武主任医师等为该论文的共同第一作者。
来源：中山大学肿瘤防治中心
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