临床科研 | 北京基因组所合作揭示细胞组成及DNA-5羟甲基化修饰可预测高危AML患者对阿扎胞苷联合化疗的治疗响应

急性髓系白血病(AML)是一种常见的血液系统恶性癌症，其治愈率低、预后较差，5年生存率仅为30-35%, 且AML患者对药物治疗的反应存在高度异质性。部分老年、复发难治的高危AML患者，不适合接受标准剂量的诱导化疗。

一项I期临床试验结果表明，利用DNA甲基化酶抑制剂阿扎胞苷(AZA)进行表观干预5天后，再使用高剂量阿糖胞苷联合米托蒽醌(HiDAC-Mito)进行治疗，是一种有效且耐受性良好的治疗方案。这种基于AZA表观干预的联合化疗方案（AZA-HiDAC-Mito疗法）在高危AML患者中的总响应率可达61%。尽管如此，目前还不清楚决定患者对治疗产生响应的分子和细胞层面的机制。

6月5日，中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）韩大力研究组联合美国芝加哥大学何川研究组和Olatoyosi Odenike研究组，在Advanced Science期刊在线发表题为"Cellular Composition and 5hmC Signature Predict the Treatment Response of AML Patients to Azacitidine Combined with Chemotherapy"的研究论文。该研究通过对I期临床试验中接受AZA-HiDAC-Mito治疗的AML患者的骨髓和外周血样本进行RNA-seq和Nano-hmC-Seal测序，绘制了AML病人接受AZA表观干预前后的转录和5hmC表观图谱，解析了患者对AZA联合化疗响应的分子和细胞基础，并筛选出可用于指导临床治疗方案选择的生物标志物。

研究人员通过对接受治疗前的转录组数据进行分析，发现病人对治疗的响应与多个共表达基因模块相关，其中细胞周期相关转录程序的高表达与治疗响应相关。结合公开的单细胞转录组数据进行反卷积分析，发现AML病人中高表达细胞周期相关转录程序的主要是粒细胞-单核细胞祖细胞样的恶性细胞(GMP-like)，其相对丰度可预测对AZA-HiDAC-Mito治疗的响应。

相比之下，低表达细胞周期相关基因的造血干细胞样恶性细胞(HSC-like)更有可能在无应答患者中富集。对免疫细胞的反卷积分析则表明，较高的自然杀伤细胞(NK)水平与AZA-HiDAC-Mito疗法的响应相关。通过比较AZA表观干预前后的转录谱，发现AZA处理诱导上调了与NK细胞毒性相关的基因表达，表明AZA表观干预可能激活了NK细胞对恶性细胞进行杀伤。研究人员通过结合公共的AML治疗数据，进一步验证了NK细胞的水平与AZA治疗疗效之间的关系。

此外，在表观层面上，AZA处理5天后部分基因的DNA 5hmC修饰水平发生了显著变化。接受高剂量AZA处理的病人，其基因组全局的5hmC修饰变化更为剧烈，呈现出对AZA剂量的依赖性。有趣的是，AZA表观干预前后5hmC改变越明显，则患者的预后越好。这表明，在未来也许能将AZA表观干预过程中的5hmC动态变化作为一种监测治疗响应进程的手段。

细胞组分及5hmC特征预测AML病人对阿扎胞苷联合化疗的响应

最后，通过使用XGBoost机器学习算法，研究人员建立了预测模型，筛选出11个基因的DNA 5hmC修饰作为生物标志物，可用于精准预测接受AZA-HiDAC-Mito疗法的AML患者的治疗效果。

综上所述，本研究阐释了AML的治疗响应机制，并建立了可用于指导临床治疗方案选择的预测模型，筛选出有效的DNA 5hmC生物标志物，为AML治疗和耐药机制提供了理论基础。

来源：北京基因组所

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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