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NT-proBNP和hs-cTnT对ATTR-CM自然病程和氯苯唑酸疗效的预测价值

2023/6/16 10:12:25  阅读:57 发布者:

既往发表在Journal of Clinical Medicine杂志上的一项观察性研究,纳入了法国一家医疗中心历时13年确诊ATTR-CM的患者700余例,并探索了NT-proBNPhs-cTnT水平随疾病进展和治疗的变化情况。

关键发现

ATTR-CM自然病程中,生物标志物的水平逐渐升高。

生物标志物的基线水平和升高幅度对患者预后有预测价值。

与未接受氯苯唑酸治疗的患者相比,氯苯唑酸治疗后NT-proBNPhs-cTnT水平维持在相对稳定的低水平。

早期启动氯苯唑酸治疗使NT-proBNPhs-cTnT维持在较低水平,是ATTR-CM治疗的最优策略。

背景与目的

N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)和高敏肌钙蛋白Ths-cTnT)是用于评估ATTR-CM患者心脏受累严重程度和预后的重要生物标志物。

外周血NT-proBNPhs-cTnT水平升高表明心脏受累更严重且预后更差。

本观察性研究评估了NT-proBNPhs-cTnT水平升高是否对ATTR-CM患者预后具有预测价值,以及氯苯唑酸治疗是否影响其NT-proBNP/hs-cTnT水平。

研究方法

本观察性研究纳入了在法国巴黎Henri Mondor医院的心脏淀粉样变转诊中心历时13年间(2007~2020年)确诊为ATTR-CM的患者,在氯苯唑酸治疗前后检测外周血NT-proBNPhs-cTnT水平。

患者选择

队列An=454):具有≥2NT-proBNP检查结果的未接受氯苯唑酸治疗的患者,包括遗传型134例(30%)和野生型320例(70%)。

队列Bn=248):在氯苯唑酸给药前、氯苯唑酸给药后不久和氯苯唑酸给药后30天内有≥1NT-proBNP检查结果的患者,包括遗传型63例(25%)和野生型185例(75%)。

队列A和队列B中,部分具有两次hs-cTnT的患者被纳入hs-cTnT分析。

评估NT-proBNPhs-cTnT水平的动态变化

记录第61218个月时NT-proBNPhs-cTnT水平的变化。

NT-proBNPhs-cTnT分类的阈值参照Grogan分级标准:NT-proBNP3000ng/L为界限,hs-cTnT50ng/L为界限。

评估生物标志物水平变化对无事件生存期的影响

事件指首次发生死亡、心脏移植或急性心力衰竭。

利用Cox比例风险回归模型和Wald检验确定与无事件生存期(Event-free survival, EFS;事件定义为死亡、心脏移植或者急性心力衰竭)相关的因素。

研究结果

ATTR-CM的自然病程中,NT-proBNPhs-cTnT进行性升高

未接受氯苯唑酸治疗的队列A中,整体表现出了NT-proBNPhs-cTnT较基线进行性升高的特征,如下图。NT-proBNP升高的斜率为0.0144 [0.0066; 0.0221]  (p = 0.0003) hs-cTnT升高的斜率为0.0192 [0.0117; 0.0267]  (p < 0.0001)

论文图2. 队列A中生物标记物的动态改变. Alog (NT-proBNP)随时间变化的散点图;Blog (hs-cTnT)随时间变化的散点图。

比较NT-proBNPhs-cTnT在未接受和接受氯苯唑酸治疗的患者中的动态变化

与未接受氯苯唑酸治疗的患者相比,在接受氯苯唑酸治疗的患者中,生物标志物维持在基线或更低水平的患者比例更高。在队列A中,23.4%的患者在第18个月时NT-proBNP维持≤3000ng/L或由>3000ng/L降至≤3000ng/L,而队列B中这一比例为55.2%。在队列A中,10.8%的患者在第18个月时hs-cTnT维持≤50ng/L或由>50ng/L降至≤50ng/L,而队列B中这一比例为42.5%

与未接受氯苯唑酸治疗的患者相比,接受氯苯唑酸治疗的患者病死率更低:18个月时,队列A45%的患者死亡,而队列B17%的患者死亡。

论文图3. A:在队列A中,第61218个月时NT-proBNP维持或降至3000ng/L以下的患者比例;B:在队列A中,第61218个月时hs-cTnT维持或降至50ng/L以下的患者比例;C:在队列B中,第61218个月时NT-proBNP维持或降至3000ng/L以下的患者比例;D:在队列B中,第61218个月时hs-cTnT维持或降至50ng/L以下的患者比例。

基线生物标志物水平和NT-proBNP的升高幅度对于EFS的预测价值

截止到试验结束(中位随访时间为14.2个月),队列A中共234例患者(52%)报告了EFS事件(死亡25例,急性心力衰竭209例)。

多因素分析结果显示,基线NT-proBNP3000 ng/Lhs-cTnT50 ng/LEFS延长的独立预测因素,如下图。

NT-proBNP升高幅度同样可预测患者预后:在队列A中,121例患者NT-proBNP升高超过50%,其中位EFS8.8个月,另外333例患者NT-proBNP升高小于50%,其中位EFS14.5个月(HR0.75 [0.570.98]p = 0.032)。

论文图5. 在队列A中利用单因素和多因素分析筛选EFS延长的预测因素。

研究结论

ATTR-CM自然病程中,NT-proBNPhs-cTnT水平逐渐升高。基线NT-proBNP3000 ng/L、基线hs-cTnT50 ng/L以及随访期间NT-proBNP升高小于50%EFS延长的预测因素。

氯苯唑酸治疗患者和未治疗患者相比,NT-proBNPhs-cTnT维持在更低水平。

对于初始NT-proBNP>3000ng/L的患者,在氯苯唑酸治疗后其生物标志物仍维持在较低水平,这表明无论基线NT-proBNP水平如何,患者均能从氯苯唑酸治疗中获益。早期启动氯苯唑酸治疗使生物标志物维持在较低水平,是ATTR-CM治疗的最优策略。

专家点评

ATTR-CM患者生活质量差、生存期短,野生型患者的中位生存期为确诊后43~57个月,突变型患者的生存期取决于突变基因,其中Val122Ile突变型患者的中位生存期仅为确诊后31个月。ATTR-CM患者死亡原因多为心因性,包括急性心力衰竭、恶性心律失常等。虽然ATTR-CM已有散在的流行病学数据报道,该疾病仍缺乏简单有效的危险分层和早期预警技术。

本研究为单中心队列研究,入选了法国一家医疗中心收治的702ATTR-CM患者,研究者将患者分为两个队列,即未接受氯苯唑酸治疗的队列A454例)和接受氯苯唑酸治疗的队列B248例)。队列A代表ATTR-CM自然病程,队列B则代表接受了相对规范的氯苯唑酸治疗。首先观察两个队列中生物标志物NT-proBNPhs-cTnT的动态变化,结果显示,队列A中生物标志物持续升高,而队列B中生物标志物维持在较低水平。队列A中,基线NT-proBNP3000 ng/L、基线hs-cTnT50 ng/L以及随访期间NT-proBNP升高小于50%是无事件生存期(EFS)延长的预测因素。氯苯唑酸治疗可降低NT-proBNP3000ng/L以下并使其维持在较低水平,因此无论基线NT-proBNP水平如何,患者均能从氯苯唑酸治疗中获益。早期启动氯苯唑酸治疗将生物标志物维持在较低水平,可能是ATTR-CM治疗的最优策略。

本研究的临床价值在于:1. 证实临床常用的生物标志物NT-proBNPhs-cTnTATTR-CM预后的独立预测因子,可简单便捷地辅助临床医生进行早期危险分层和个体化治疗。2. 证实氯苯唑酸治疗可降低外周血NT-proBNPhs-cTnT水平、降低病死率并延长EFS,研究结果为应用氯苯唑酸治疗ATTR-CM提供了循证医学证据。不足之处在于:受限于ATTR-CM发病率低、个体差异大、生存时间短等因素,难以开展大样本前瞻性随访研究(包括回顾性收集联合前瞻性随访)。

解读专家简介

郝盼盼

山东大学齐鲁医院心内科主任医师、教授、博士生导师,齐鲁医学院“名医体系”专家成员,山东大学优秀研究生指导教师。山东省泰山学者青年专家、山东大学齐鲁青年学者特聘教授、山东省抗击新冠肺炎疫情先进个人。研究方向为肾素-血管紧张素系统(RAS)新成员在心室重构中的作用机制和转化应用。以通讯或一作(含并)发表SCI论文32篇,总IF 354.469,他引652次,1篇论文入选ESI1%高被引论文。授权发明专利2项,参编学术专著2部。1项成果被美国生理学会(American Physiological Society)授予杰出贡献奖(Distinction scholarship)。获教育部科技进步二等奖和华夏医学科技二等奖各1项。

参考文献:

Silvia Oghina, Constant Josse, et al. Prognostic Value of N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide and High-Sensitivity Troponin T Levels in the Natural History of Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy and Their Evolution after Tafamidis Treatment. J Clin Med. 2021 Oct 22;10(21):4868.(心血管健康联盟信息平台)

转自:“医谱学术”微信公众号

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