原文题目：Canagliflozin impairs T cell effector function via metabolic suppression in autoimmunity
通讯作者：Nicholas Jones
隶属单位：斯旺西大学斯旺西大学医学院生命科学研究所
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.05.001
人类T细胞采用合成代谢来推动效应功能的生物合成和能量需求。这种代谢重新布线支持胚芽生成和各种基于免疫的介质（如细胞因子）的产生，以驱动适应性免疫反应。自身免疫性疾病的标志之一是异常的T细胞活化，这得到了代谢需求增加的支持。例如，在类风湿性关节炎（RA）中，患者来源的致病性T细胞显示出细胞代谢失调，其基础是对能量和生物合成中间体的需求增加。此外，T细胞代谢重新布线，如葡萄糖代谢升高、脂质合成和谷氨分解以及线粒体功能障碍，是系统性红斑狼疮（SLE）发病机制的主要驱动因素。综上所述，这些研究强调，靶向T细胞的一般免疫代谢谱可能在治疗上是有益的。
评估和重新利用针对细胞代谢作为自身免疫治疗的2型糖尿病（T2D）药物具有巨大的潜力。例如，双胍和复合物I抑制剂，二甲双胍已被重新用于RA，系统性红斑狼疮，多发性硬化，和重症肌无力。在最近的一项临床试验中，二甲双胍减少了系统性红斑狼疮患者严重发作的发生。
此外，来自噻唑烷二酮类的抑制剂罗格列酮抑制肥胖小鼠致病性Th17驱动的特应性皮炎。这些研究强调了靶向致病性T细胞特征改变的代谢特征的潜力，使用T2D药物在自身免疫中获得治疗益处。钠葡萄糖共转运蛋白 2 （SGLT2） 抑制剂是一类自 2 年以来批准用于治疗 T2D 的新型 T2012D 药物。
SGLT2抑制剂，如卡格列净（cana）和达格列净（dapa），靶向SGLT2转运蛋白并阻止肾脏中的葡萄糖重吸收。在这里，尿液中葡萄糖排泄的增加和血糖的降低改善了血糖控制。有趣的是，与dapa相反，cana已被证明具有脱靶作用，抑制线粒体谷氨酸脱氢酶（GDH）和复合物I。以前的工作已经强调了Cana分别对慢性肾病和心力衰竭患者的肾脏和心血管功能的有益作用。然而，格列净，特别是cana，对人类T细胞功能的影响是有限的。由于在人T细胞中几乎检测不到SGLT2的水平，上述Cana对线粒体的脱靶效应为研究T细胞提供了一条有趣的途径。
在这里，研究人员发现cana而不是dapa是人类T细胞效应功能的有效抑制剂。研究人员发现，除了已知的对GDH和复合物I的脱靶效应外，cana还抑制T细胞受体（TCR）信号传导，导致ERK和mTORC1活性受损。这些事件与伴随的c-Myc水平降低有关，抑制活化T细胞中的代谢重编程。这种迟钝的代谢反应与线粒体功能障碍有关，最终导致多个人T细胞亚群中的T细胞效应功能受损。重要的是，cana能够在两个自身免疫患者队列（SLE和RA）中抑制T细胞效应器功能，这突出了重新利用cana改善T细胞介导的自身免疫治疗的潜力。
在这篇手稿中，研究人员研究了将两种类型的SGLT2抑制剂重新利用为T细胞介导的自身免疫的潜在治疗选择。重要的是，研究人员证明使用生理相关的剂量，cana，而不是dapa，显着损害人类CD4 + T细胞介导的炎症。研究人员的数据表明，这不是由于SLC5A2或SGLT2的抑制，SLC<>A<>或SGLT<>不是由T细胞表达，而是由于Cana特异性效应损害T细胞信号传导，代谢扰动和下游T细胞活化诱导的重塑。研究人员揭示了cana通过特异性钝化TCR信号传导来影响T细胞活化。这种受损的TCR反应导致代谢重编程和效应功能受损;部分通过抑制TCR下游的关键代谢节点（mTORC1和Myc），部分通过cana对GDH和复合物I的脱靶效应。cana对GDH的抑制导致TCA循环内谷氨酰胺脱落受损，表现为谷氨酰胺衍生碳掺入TCA循环代谢物的减少。然而，T细胞能够通过增强葡萄糖衍生碳的掺入来补偿，特别是在天冬氨酸和谷氨酸池中。这与Wu等人的研究一致，该研究表明受损的天冬氨酸池导致RA中TNF的生物发生。
其次，Cana对线粒体复合物I的拮抗作用导致早期线粒体ROS产生增加，并伴有线粒体功能障碍。从机制上讲，cana损害了早期TCR信号传导事件，最终损害了细胞因子的产生。有趣的是，当用PMA /离粒霉素刺激T细胞时，这种观察结果可以被拯救，从而绕过TCR。由cana介导的TCR转导减少导致ERK和mTOR降低，最终钝化c-Myc表达和活性。在蛋白质水平上观察到的mTORC1信号传导减少和c-Myc表达降低与T细胞代谢谱受损相关。具体而言，在cana存在下被抑制的c-Myc的下游代谢靶标因其与葡萄糖摄取（SLC2A1），糖酵解（HK2），一种碳代谢（DHFR - 也是自身免疫药物甲氨蝶呤的特异性靶标）和脂肪酸合成（ACLY和FASN）有关，因此具有重要意义。这些数据与先前的研究一致，这些研究证明了受损的c-Myc信号传导对T细胞蛋白质组的灾难性影响。众所周知，异常的T细胞代谢有助于自身免疫功能失调和自我耐受性的破坏。
鉴于某些自身免疫药物的相对无效性副作用以及严重的副作用，有必要对新疗法进行研究。多项临床前研究表明，靶向自身免疫中的 T 细胞代谢具有治疗益处，例如糖酵解酶丙酮酸激酶的四胞化，使用寡霉素抑制OXPHOS，使用糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖，和谷氨酰胺酶抑制。
然而，虽然有希望，但由于在全身水平上损害新陈代谢的毒性，这些研究的临床转化仍然是一个挑战。有趣的是，使用重新利用的T2D药物靶向免疫代谢过程之前已经在多种炎症性疾病中显示出希望。最值得注意的候选药物之一是复合物I抑制剂二甲双胍。在许多研究中，二甲双胍在一系列自身免疫性疾病（如多发性硬化症、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎）中表现出保护作用。除二甲双胍外，还研究了其他T2D候选药物，例如PPAR-γ激动剂吡格列酮，在减少自身免疫相关症状方面也取得了令人鼓舞的结果。
最近批准的新型T2D药物SGLT2抑制剂除了改善血糖控制外，还具有广泛的作用。其他益处包括cana在心血管疾病（CVD）和慢性肾脏疾病中引发保护性临床结果的能力。此外，Cana已被证明可以通过SGLT1阳性非小细胞肺细胞中的内吞循环促进PD-L2降解。鉴于这些令人鼓舞的先例，研究人员试图研究SGLT2抑制剂对人类T细胞功能的影响。
至关重要的是，研究人员的结果表明，cana在两个人类离体自身免疫队列（SLE和RA）中保留了抑制T细胞介导的炎症的能力。在这里，Cana治疗导致外周血T细胞（可能阻止炎症T细胞的再增殖）和离体滑液单核细胞中的效应功能受到抑制 - 进一步倡导cana重新定位以治疗自身免疫。为自身免疫性Cana患者开具处方的另一个好处是对CVD的保护作用 - CVD是一种合并症，在多种自身免疫性疾病中导致显着的发病率和死亡率。
总之，T细胞的效应功能受损伴随着对CVD的全身保护作用，突出了重新利用cana进行自身免疫的令人兴奋的潜力。总而言之，大量的先前研究已经报道，靶向自身免疫中的T细胞代谢可以带来治疗益处。在研究人员的手稿中，研究人员通过重新利用一种调节新陈代谢的临床上可用的T2D药物来证明这一点。总的来说，研究人员的手稿证明了cana对人类CD4 + T细胞功能的抑制作用，并为cana用于治疗人类T细胞介导的自身免疫性疾病的临床开发奠定了基础。
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