Nature communications：度伐利尤单抗加曲美利尤单抗治疗胃肠胰和肺源性晚期神经内分泌肿瘤

原文题目：Durvalumab plus tremelimumab for the treatment of advanced neuroendocrine neoplasms of gastroenteropancreatic and lung origin

通讯作者：J. L. Manzano

隶属单位：加泰罗尼亚肿瘤研究所（ICO）肿瘤内科

DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-023-38611-5

神经内分泌肿瘤 （NET） 是一组由弥漫性神经内分泌细胞系统起源的罕见恶性肿瘤，最常见于胃肠胰 （GEP） 道和肺。晚期高分化 1 级和 2 级 NEN 的全身治疗包括生长抑素类似物、干扰素、放射性核素、化疗、靶向激酶抑制剂 （TKI）（如舒尼替尼）和依维莫司。疾病稳定 （SD） 是最常见的治疗结果，患者在不同时间流逝后进展。血管内皮生长因子 （VEGF） 抑制剂已被研究为潜在疗法，考虑到 NEN 的显著血管依赖性。对于高级别 NEN，顺铂或卡铂和依托泊苷联合治疗的一线治疗已得到充分证实，并且已报告抗肿瘤活性呈阳性。然而，对生存的影响有限，患者预期寿命仍低于12个月。

程序性死亡配体 1 （PD-L1） 和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 （CTLA-4） 的免疫检查点抑制 （ICI） 改变了许多癌症类型的范式。然而，免疫疗法在NEN中的作用仍然存在争议。靶向PD-L1的单药报告了NENs中有限的抗肿瘤活性，特别是对于分化良好的神经内分泌肿瘤（NET）。只有肺NETs患者达到20%的更高客观缓解率（ORR），无论PD-L1表达如何。相反，无论肿瘤起源如何，toripalimab都报告了与PD-L1阳性表达和高肿瘤突变负荷（TMB）有利的活性。目前，PD-L1和CTLA-4的双重靶向似乎克服了其他癌症类型对单药免疫治疗的耐药性。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的早期报告显示，NECs具有有争议的抗肿瘤活性。

在这项工作中，研究人员旨在评估度伐利尤单抗（抗PD-L1）和tremelimumab（抗CTLA-4）联合治疗在晚期NENs（DUNE）患者特定队列中的潜在活性和安全性。度伐利尤单抗加曲美利尤单抗治疗在这个大型队列（n = 123）中，无论来源、组织学分级、分化或PD-L1表达如何，均显示出适度的抗肿瘤活性。

选择长期临床获益率作为主要终点，包括疾病的长期稳定作为治疗成功。总体CBR（RECIST 56。1为1。1%）并不明显优于先前报道的帕博利珠单抗或斯巴达珠单抗（63。2%）的单一ICI。仅6例患者对治疗有反应，与单ICI或双ICI报告相当，晚期肺或GEP-NEN的ORR为9。肺NENs患者先前被确定为免疫治疗的潜在有希望的群体，ORR范围为18。2%至20%，在非典型类癌中高达33%。相反，在研究人员的研究中，肺NETs患者的ORR为11。1%，表明durvalumab加tremelimumab的抗肿瘤活性有限。尽管反应数量很少，但研究人员确实观察到非典型类癌患者的反应率更高，这与以前的试验一致。研究人员的结果显示组织学分级活性没有富集，高级别NENs也有适度活性（ORR 9。1%），所有反应都发生在NEC患者中。这与纳武利尤单抗加伊匹木单抗的早期研究一致，显示既往接受化疗的高级别NEC患者的ORR高达44%。由于比较的间接性质，与以前的试验相比，研究人员的研究结果应谨慎解释，这些试验可能包括低风险或高风险患者。例如，DART试验排除了胰腺NENs。此外，durvalumab靶向PD-L1，而纳武利尤单抗是一种抗PD-1抗体，并且考虑到额外的受体 - 配体相互作用，这些治疗方案之间的免疫学和临床结果可能不同。

在研究人员的试验和先前涉及低级别NEN的报告中，通过免疫疗法实现的DoR短于最近报道的靶向治疗（如仑伐替尼）的DoR，中位DoR为21.5个月。中位总体PFS为5。3个月，在进展为标准治疗后，单药帕博利珠单抗报告的范围内;或纳武利尤单抗加用伊匹木单抗。

两项针对低级别NENs患者使用单药帕博利珠单抗的试验报告了中位OS在21至24个月之间，在研究人员的研究中，低级别NEN患者的OS在OS范围内，这表明加用CTLA-4阻断剂有小的益处。先前使用双重ICI的试验也未能提高生存率。在高级别NEN中，度伐利尤单抗加曲美利木单抗显示出生存率的适度改善，超过了预先设定的徒劳阈值。12例患者生存期延长，超过70个月，提示双重ICI可能用于该背景下选定的亚型患者。通过中央评价，长期幸存者的NEC大多分化程度低;然而，在该亚组中，基线分子或临床生物标志物与治疗之间没有发现显着相关性。

在试验中观察到的低级别和高级别NEN在免疫治疗的有效性和活性方面的差异可能依赖于较高的PD-L1表达，TMB和增强的新抗原呈递，这与肿瘤分级呈正相关。肿瘤PD-L1表达与不同肿瘤类型的ICI疗效相关，并且与NEN的生存率降低呈正相关。然而，研究人员没有观察到PD-L1 CPS与疗效之间的相关性。进一步的解释可能是化疗可归因于潜在的免疫原性效应，化疗是高级别GEP-NEN的标准一线治疗。铂类化疗能够在免疫抑制微环境中调节肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）并重新激活抗肿瘤免疫。事实上，两项 III 期试验证明，在一线铂类依托泊苷的基础上加用度伐利尤单抗或阿替利珠单抗对生存率有益。基于这些发现，在高级别 NEN 中，双联用 ICI 联合标准一线化疗可能被认为是探索的合理选择。目前，NICENEC 的 2 期试验探索了纳武利尤单抗联合铂类化疗作为治疗高级别 GEP-NEN 患者的一线治疗的作用，并报告了有希望的活性，与研究人员的结果类似，延长了一部分患者的生存期。关于安全性，研究人员的调查结果与以前的报告一致。约10%的患者需要因毒性而过早停止治疗，这不太可能影响活动。相对较短的治疗暴露可能解释了与其他联合检查点阻断试验相比，严重免疫相关不良事件的发生率较低。

DUNE试验的主要局限性是缺乏随机化和平行对照组比较单一ICI或替代治疗方案。在如此经过大量预处理的NEN人群中，关于预后和生存率的信息有限，这可能导致对预期主要终点的高估。尽管总体样本量是相关的，但每个队列的样本量限制了分层分析中潜在预后因素的探索性研究。小样本量也限制了G3 NET与NEC组织学之间的比较，后者是具有非常不同行为的肿瘤。然而，一位经验丰富的病理学家的集中审查表明，长期幸存者包括NEC和NETs。缺乏对肿瘤评估的集中审查是另一个警告。相比之下，集中评价组织学分化和PD-L1 CPS，并排除了使用RECIST 1.1或irRECIST标准引起的ORR差异。         

总之，研究人员的研究结果支持在高级别NEN和非典型肺类癌中适度使用双重ICI。在这种情况下，ICI的进一步研究可能侧重于长期生存终点，并可能转向一线环境与化疗联合使用。ICI治疗患者的预后和预测性生物标志物需要进一步表征。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-38611-5

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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