Cell Metabolism：植物乳杆菌来源的吲哚-3-乳酸通过CD8 T细胞免疫的表观遗传调控改善结直肠肿瘤发生
原文题目：Lactobacillus plantarum-derived indole-3-lactic acid ameliorates colorectal tumorigenesis via epigenetic regulation of CD8 T cell immunity
通讯作者：Xingyin Liu
隶属单位：南京医科大学病原学系微生物学科
DOI：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.04.015
结直肠癌 （CRC） 是全球流行的胃肠道恶性肿瘤，发病率和死亡率都很高。结直肠癌的发病机制受遗传和环境因素的影响，具有不同的病因机制。在环境危险因素中，慢性肠道炎症是结直肠癌发展的重要因素。以往的证据表明，肠道微生物群的不平衡以及微生物衍生代谢物的改变与炎症和CRC有关。益生菌是活的微生物，当以足够的量给药时，可以表现出健康益处。据报道，益生菌和共生菌可以调节肠道菌群的结构，增强粘膜屏障功能，降低血清胆固醇水平，并激活宿主免疫系统。先前的研究表明，益生菌，包括乳酸杆菌和双歧杆菌属，在改善小鼠模型中的炎症性肠病（IBD）和结直肠肿瘤发生方面发挥作用。例如，据报道，加利纳鲁乳杆菌产生有益的代谢物，可以促进CRC细胞的凋亡。
最近的一项流行病学调查也显示，经常食用含有一些益生菌的酸奶的人的CRC发病率低于很少食用酸奶的人。总之，这些研究强调了益生菌在预防CRC中的作用。越来越多的研究表明，肠道微生物群和代谢物通过调节CD8 T细胞的活性发挥抗肿瘤作用。例如，微生物短链脂肪酸（SCFAs）调节CD8 T细胞反应并改进用于治疗癌症的适应性免疫疗法。Han等人报告说，蒙脱石辅助益生菌可有效激活树突状细胞（DC）和细胞毒性CD8 T细胞的抗肿瘤免疫反应。然而，益生菌如何增强CD8 T细胞抗肿瘤功能的分子机制仍然在很大程度上是未知的。新出现的证据表明，微生物衍生的代谢物可以诱导表观遗传修饰，对健康状况和对疾病的易感性有潜在影响。例如，Wu等人揭示了肌醇三磷酸作为微生物群衍生的代谢物，可激活组蛋白脱乙酰酶以促进上皮修复。
但是，参与CRC预防的益生菌衍生代谢物如何精细调节表观遗传修饰的证据非常有限。在本研究中，研究人员为表观遗传学和益生菌之间的相互作用提供了新的见解，并试图从新的角度揭示益生菌预防CRC的方法。研究人员进一步解释了这种相互作用通过恢复CD8 T细胞对肿瘤生长的免疫力来抑制CRC的生物学功能。
在这项研究中，研究人员发现LP-L168 / ILA改善了几种小鼠模型中的肠道炎症，肠道微生物群失衡和肿瘤发生。研究人员证明了LP-L168衍生的ILA通过增强IL12a增强子区域周围的H3K27ac富集和染色质可及性来促进DC的IL12a产生，从而有助于启动CD8 T细胞免疫力对抗肿瘤生长。此外，研究人员发现LP-L168 / ILA可以通过降低Saa8（调节胆固醇代谢的重要基因）的表达来降低CD8 T细胞的胆固醇水平，从而增强肿瘤浸润CD3 T细胞的功能。研究人员进一步提供了确凿的证据，证明益生菌来源的ILA通过降低染色质可及性和改变表观遗传模式的调节区域来降低CD3 T细胞中Saa8的表达。总之，研究人员的研究结果为细菌介导的抗肿瘤免疫的表观遗传机制提供了新的见解，并强调了LP-L168为CRC患者开发基于益生菌的治疗策略的潜力。
肠道微生物群及其代谢物可以调节多种表观遗传途径，包括DNA甲基化，miRNA，RNA甲基化或组蛋白修饰。然而，目前对肠道微生物群与表观遗传机制在CRC中相互作用的确切机制和作用知之甚少。先前的研究表明，肠道微生物群衍生的代谢物SCFAs通过表观遗传调控在免疫系统的调节中起着至关重要的作用。
例如，Smith等报道，Treg细胞的数量和免疫抑制功能可以通过SCFAs的HDAC抑制能力得到促进。
与源自肠道微生物的SCFA不同，ILA不抑制DC中HDAC的酶活性以调节H3K27ac的结合信号传导。先前的一项研究表明，一些先驱转录因子可以与闭合染色质和初代增强子结合，然后将谱系特异性转录因子进一步募集到引发的增强子中，并且这些区域被H3K27ac激活和标记。在研究人员的研究中，研究人员观察到ILA同时调节潜在先锋转录因子和H3K27ac的结合效率，这意味着ILA可能招募先锋转录因子来介导表观遗传变化。最近的研究表明，有一些代谢物可以直接与染色质相互作用，影响其状态或调节染色质调节因子的性质。
与这些发现一致，研究人员发现ILA与CTCF相互作用，并在与染色质可及性呈负相关的特定区域调节CTCF结合，并与H3K27me3的结合信号增加正协调。作为基因表达的主要调节因子，CTCF已被证明直接参与染色质结构，并调节活性染色质和抑制性染色质标志物之间的局部平衡。
因此，研究人员的研究结果支持ILA处理促进CTCF与转录活性边界的差异结合以调节CD8 T细胞功能的结论。目前，尚不清楚大量的益生菌衍生代谢分子如何影响生物过程。研究人员的研究可能会为肠道微生物群衍生的代谢物与宿主免疫反应之间的相互作用提供新的见解。
多种乳酸杆菌物种，包括罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和唾液乳杆菌也被证明可以降低细胞的胆固醇水平。根据研究结果，研究人员发现LP-L168 / ILA给药通过降低染色质可及性来降低Saa8基因表达，从而降低CD3 T细胞中的胆固醇水平。此外，LP-L168 / ILA给药通过降低CD3 T细胞的胆固醇水平和抑制IFN-γ CD8 T细胞的减少，显着减缓了SAA8诱导的肿瘤的进展。研究人员注意到LP-L168 / ILA不能完全抵抗SAA3蛋白诱导的肿瘤生长，研究人员的RNA-seq数据确定了另一个参与胆固醇代谢的顶级基因HP（结合珠蛋白）。Boettger等人报告说，HP表达的减少导致血液中胆固醇水平降低。
因此，数据表明，与胆固醇代谢相关的其他减少基因可能具有类似的功能。越来越多的证据表明，各种DC亚群与自然杀伤（NK）细胞的串扰及其对肿瘤生长进展或抑制的影响。
因此，未来应进行更多的研究，以解决LP-L168衍生代谢物调控的DC和NK细胞之间串扰的潜在作用。总之，研究人员的研究结果为细菌介导的抗肿瘤免疫的表观遗传机制提供了新的见解，并为植物乳杆菌衍生的ILA在治疗CRC治疗策略中的临床应用提供了依据。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.04.015
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