宾夕法尼亚大学：肠道神经系统将心理应激传递给肠道炎症

背景

心理应激对全身炎症过程有着深远的影响，这表明改善患者的精神状态可能是治疗许多疾病的一种有效但未被充分利用的策略。心理应激对炎症性肠病 (IBD)疾病严重程度的影响尤其显著，大量流行病学研究支持应激性生活事件可加重IBD发作的假设。然而，与应激相关的炎症性肠病发作加重的机制基础尚未完全明了。

简介

2023年5月22日，来自美国宾夕法尼亚大学的Kai Markus Schneider及其团队在Cell (IF: 66.85)杂志上发表名为The enteric nervous system relays psychological stress to intestinal inflammation的研究[1]。

研究亮点

1、心理应激导致单核细胞介导的肠道炎症加重。

2、慢性糖皮质激素信号驱动应激对IBD的影响。

3、应激诱导炎性肠胶质细胞通过CSF1促进单核细胞募集。

4、应激可引起肠神经元的转录不成熟和运动障碍。

主要结果

心理应激通过糖皮质激素影响肠道炎症

接下来我们要问的是心理压力是如何从大脑传递到肠道的。中枢神经系统对压力的感知导致外周儿茶酚胺和皮质类固醇水平升高。事实上，经典应激激素去甲肾上腺素和皮质酮在经历束缚应激的小鼠的血清中显著增加 (图2A)。为了评估儿茶酚胺释放对结肠炎的影响，我们使用6-羟基多巴胺 (6-OHDA)去除交感神经元。去甲肾上腺素浓度显著降低证实了化学交感神经切除术的成功。有趣的是，阻断肾上腺素能信号似乎进一步加剧了应激小鼠的结肠炎，这一情况得到了体重明显减轻、高死亡率和严重黏膜损伤的证明。同样，接受B2受体拮抗剂ICI-118551治疗的小鼠表现出加重的应激诱导的结肠炎表型。总之，这些数据表明，儿茶酚胺在慢性应激期间对抗而非增强炎症。

图2. 心理应激通过糖皮质激素信号影响肠道炎症

心理应激通过肠神经元不成熟引起运动障碍

在整个实验中，我们始终注意到束缚应激除了加重结肠炎外，还导致结肠传输时间明显延迟 (图5A)，这与既往的报告一致。在地塞米松治疗的小鼠中可观察到相同现象 (图5B)。因此，考虑到肠神经元在肠道运动中的关键作用，我们研究了单核ENS数据集中的神经元区室 (图5C)。值得注意的是，在应激组中，成熟神经元的胆碱能和氮能亚群的比例不足，而前体隔室的比例增加。为了验证这一发现，我们沿着假时间轨迹排列细胞，假时间轨迹突出了前体基因 (如Itga2、Nes、Sox2和Ednrb)和驱动成熟神经元亚群功能的基因 (如Chat、Penk、Tac1和Nos1) (图5D)。当我们将来自应激小鼠和对照小鼠的神经元投射到伪时间轨迹上时，我们观察到在心理应激条件下，细胞的分布向未成熟隔室偏移 (图5E)。

图5. 心理应激通过肠神经元的转录不成熟导致运动障碍

心理应激可加重人类炎症性肠病

最后，我们探讨了心理应激、运动障碍和肠道炎症在人类患者中的联系。我们分析了英国生物样本库 (UK Biobank)的个体数据 (图7A)。在10年的随访中，ICD编码表明慢性心理压力水平高的患者比没有压力生活方式的参与者患IBD的风险显著较高 (图7B)。此外，心理应激也与诊断后较严重的IBD病程相关，如较高的血清C反应蛋白 (CRP)和总死亡率增加 (图7C和7D)。这些发现适用于两种主要类型的IBD，即溃疡性结肠炎和克罗恩病。

为了研究情绪应激是否像我们在小鼠中观察到的那样触发了类似的机制，我们重点关注了炎症和运动障碍的标志物。事实上，在应激患者中，白细胞计数 (包括单核细胞)升高 (图7E、7F)。有趣的是，有压力的患者更有可能报告对排便习惯和便秘不满意 (图7G, 7H)。应激性IBD患者需要手术和发生肠梗阻的可能性也更高。为了探讨这些是社会心理应激的一般后果还是IBD患者特有的后果，我们调查了英国生物样本库 (UK Biobank)中的无病人群、患肠外疾病 (类风湿关节炎)的患者和患其他肠道疾病 (肠易激综合征)的患者。我们观察到，在所有人群中，运动障碍均与压力相关；然而，单核细胞聚集和炎症标志物升高仅在肠道疾病中发现。这些观察表明，与小鼠一样，心理应激与人类运动障碍有关，并使肠粘膜易于引发随后的结肠源性疾病。

图7. 心理应激可加重人类炎症性肠病

结论及展望

心理健康对机体炎症反应有深远影响。这一点在炎症性肠病 (IBD)中尤其明显，在IBD中，心理应激与疾病发作加重相关。在这里，我们发现肠神经系统 (ENS)在介导慢性应激对肠道炎症加重的关键作用。"我们发现，长期升高的糖皮质激素水平驱动肠胶质细胞炎性亚群的生成，通过CSF1促进单核细胞和TNF介导的炎症。"此外，糖皮质激素通过TGF-b2导致肠神经元转录不成熟、乙酰胆碱缺乏和运动障碍。我们在三个IBD患者队列中验证了心理状态、肠道炎症和运动障碍之间的联系。综上所述，这些发现从机制上解释了大脑对外周炎症的影响，定义了ENS是心理压力和肠道炎症之间的传递，并表明压力管理可作为IBD治疗的重要组成部分。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423004750?via%3Dihub

参考文献

1.Schneider Kai Markus,Blank Niklas,Alvarez Yelina et al. The enteric nervous system relays psychological stress to intestinal inflammation.[J] .Cell, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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