Acta Pharmaceutica Sinica B: 胰腺褪黑素可以增强胰腺癌的抗肿瘤免疫

导读

肿瘤微环境与胰腺癌(PAAD)患者预后不良有关。适当的监管可以提高存活率。褪黑素是一种内源性激素，具有多种生物活性。在这里，我们证明了胰腺褪黑激素水平与患者的生存有关。在PAAD小鼠模型中，补充褪黑素抑制了肿瘤的生长，而阻断褪黑素途径会加剧肿瘤的进展。这种抗肿瘤作用独立于细胞毒性，但与肿瘤相关的中性粒细胞(TANS)有关，TANS的耗竭逆转了褪黑素的作用。褪黑素诱导TANS的侵袭和活化，从而诱导PAAD细胞的凋亡。细胞因子阵列显示，褪黑素对中性粒细胞的影响很小，但可以诱导肿瘤细胞分泌Cxcl2。Cxcl2基因在肿瘤细胞中的敲除可消除中性粒细胞的迁移和激活。褪黑素诱导的中性粒细胞呈现类似N1的抗肿瘤表型，中性粒细胞胞外陷阱(Nets)增加，通过细胞间接触导致肿瘤细胞凋亡。蛋白质组学分析表明，这种由活性氧物种(ROS)介导的抑制作用是由中性粒细胞中的脂肪酸氧化(FAO)促进的，而FAO抑制剂则取消了这种抗肿瘤作用。对PAAD患者标本的分析表明，CXCL2的表达与中性粒细胞的浸润有关。CXCL2或TANS结合Net标记物可以更好地预测患者的预后。总而言之，我们发现了褪黑素通过招募N1-中性粒细胞和有益网络形成的抗肿瘤机制。

论文ID

题目：Pancreatic melatonin enhances anti-tumor immunity in pancreatic adenocarcinoma through regulating tumor-associated neutrophils infiltration and NETosis

译名：胰腺褪黑素通过调节肿瘤相关中性粒细胞的侵袭和网织作用增强胰腺癌的抗肿瘤免疫

期刊：Acta Pharmaceutica Sinica B                                 

IF：14.903

发表时间：2023.4

通讯作者单位:香港大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.01.020

主要内容

髓系粒细胞在胰腺癌中的作用存在争议，需要进一步研究。骨髓间充质干细胞作为髓系粒细胞的一种，已被广泛报道在胰腺TME中表现出免疫抑制的性质，这限制了抗PD-1抗体等抗肿瘤免疫治疗的效果。中性粒细胞虽然与MDSCs有相似的细胞谱系，但在胰腺癌中扮演着促肿瘤和抗肿瘤的双重角色。研究表明，中性粒细胞在癌症晚期表现出很强的免疫抑制活性。然而，新出现的报告和我们的研究揭示了中性粒细胞的抗肿瘤特性，被归类为N1表型。这些对肿瘤生长有抑制作用的中性粒细胞与具有免疫抑制特征的N2样中性粒细胞和MDSCs有不同的特征。促肿瘤/类N2型中性粒细胞一般不成熟，体积较大，密度较低，因此在流式细胞术中显示出比抗肿瘤高密度中性粒细胞更高的前向散射。肿瘤坏死因子和诱导型一氧化氮合酶水平也反映了中性粒细胞的特性。褪黑素治疗后，升高的肿瘤坏死因子和诱导型一氧化氮合酶水平与其抗肿瘤特性相呼应。

在这项研究中，中性粒细胞的抗肿瘤作用在褪黑素单独处理后显示出更强的抗肿瘤作用。我们认为细胞杀伤机制是由于中性粒细胞胞外陷阱在微环境中的释放，因为观察到对肿瘤细胞的凋亡效应增加，而细胞内ROS水平没有显著增加。在先天免疫反应中，中性粒细胞释放含有DNA含量、组蛋白以及循环或细胞外基质中一些抗菌成分的Net，以帮助捕获和杀死病原体。近年来，NETsis在癌症生物学中的作用已被研究。最近的一项研究表明，白细胞介素17诱导中性粒细胞向胰腺肿瘤募集，并增加网织红细胞增多。有报道表明，在多种动物模型中，Net通过捕获循环中的肿瘤细胞而与转移有关。我们的研究集中在Nets与肿瘤细胞的相互作用上。褪黑素治疗后，Nets水平升高，导致肿瘤生长减慢。在主流研究的基础上观察到NETs的抗肿瘤作用是令人兴奋的，这些研究中的大多数都显示出有害的功能。

褪黑素对PAAD抗肿瘤作用机制示意图

无标记蛋白质组学分析结果表明，褪黑素处理后，小鼠分离的中性粒细胞的脂肪酸代谢途径得到丰富。由于葡萄糖转运蛋白的高表达，糖酵解是中性粒细胞的主要能量来源。然而，外源脂肪酸的摄取和随之而来的脂肪酸β氧化也可以促进中性粒细胞的净形成。ROS的产生可通过NOX2非依赖性途径介导Net的释放，其中氧化型低密度脂蛋白是其诱导剂之一。一项对炎症性肝病中的Net的研究表明，游离脂肪酸可以刺激Net的形成。作为免疫效应器，增强的网络招募到更多的渗透到肝脏的巨噬细胞。这一现象在我们的肿瘤模型中没有观察到，但可以提供以中性粒细胞为基础的肿瘤微环境变化的复杂性质的一瞥。

胰腺褪黑激素水平降低与PAAD患者的生存期缩短有关

总结

我们的研究表明，褪黑素通过促进中性粒细胞在TME中的渗透和网织作用而在胰腺癌中发挥抗肿瘤作用。尽管有其他关于Nets在肿瘤发展中的负面作用的报道，包括组织损伤、炎症和可能的转移，但我们的研究证明了Nets在肿瘤免疫微环境中募集中性粒细胞的有益作用，以及Nets对肿瘤细胞的杀伤机制。临床样本中类似的关联表明褪黑素可能是一种免疫调节剂，推动胰腺癌的肿瘤抑制。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.01.020

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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