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题目：The immunopeptidome landscape associated with T cell infiltration, inflammation and immune editing in lung cancer
期刊：Nature Cancer
IF：23.177
发表时间：2023年5月3日
通讯作者单位：洛桑大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00548-5
主要内容：
抗原呈递是抗肿瘤免疫的基础，但我们对不同背景下该过程的生理和分子输入的理解仍然有限。两项新研究探讨了细胞内在蛋白水解机制和细胞外在冷热肿瘤微环境在塑造肺癌抗原景观方面的贡献。
免疫系统的主要功能是区分自我和非自我。该过程的核心是通过细胞表面的人白细胞抗原I类和II类（HLA-I和HLA-II）复合物呈递肽抗原1.在癌症中，“非自身”HLA-I抗原来源于异常表达的基因（称为肿瘤相关抗原，TAAs）或携带体细胞突变的基因（称为新抗原）。细胞毒性CD8 T细胞监视HLA-I库，并在识别同源抗原后触发癌细胞的杀伤。同时，HLA-II复合物呈递一系列生化上不同的肽，包括源自TAA和新抗原的肽，并且通常在专业抗原呈递细胞（APC，包括树突状细胞，巨噬细胞和B细胞）上表达，以教育免疫调节的CD4 T细胞以促进抗肿瘤免疫。HLA复合物呈现的自身和非自身肽的集合被称为“免疫肽”。从治疗的角度来看，了解癌症和正常组织中免疫肽圆顶的生理和分子输入对于开发安全有效的个性化癌症免疫疗法至关重要。
免疫肽组学是一种快速发展的方法，它使用质谱法根据经验鉴定和测量HLA复合物呈递的肽。免疫肽组学与基因组、转录组学和蛋白质组学分析的整合能够鉴定出以前未知的来自个体患者特异性突变基因的肽抗原。肿瘤微环境通常分为免疫浸润（“热”）或免疫排除（“冷”），但免疫肽和免疫浸润之间的功能关系尚不清楚。在本期《自然癌症》中，有两篇论文探讨了肺癌免疫肽层中的这种关系。克雷默等在临床样本中使用深度抗原分析来评估免疫微环境对抗原呈递的贡献。Javitt等人收集了互补的见解。他们发现癌细胞内在蛋白水解过程改变了肺癌的免疫原性。总之，这些进展提高了我们对肿瘤微环境中抗原呈递的动态、上下文特异性模式的理解（图）。
克雷默等对来自61名肺癌患者的8个肿瘤区域和邻近非恶性肺组织的肿瘤抗原景观进行了深度蛋白质基因组学表征。作者整合了外显子组测序、批量RNA测序、GeoMx空间转录组学、多重免疫荧光和HLA-I/II免疫肽组学，证明肺部肿瘤在免疫浸润、基因表达和抗原呈递方面表现出显着的肿瘤间和瘤内异质性。
对这个多组学数据集的更深入分析揭示了免疫细胞丰度（热与冷）和T细胞浸润程度（浸润与排除）的实质性异质性。这些微环境变量赋予免疫肽多米独特的特征。有些矛盾的是，高度浸润的热肿瘤（包括来自吸烟者的肿瘤）表现出TAA和克隆新抗原的呈现效率降低，这提供了恶性细胞主动免疫逃避的证据。由于吸烟史与更好的免疫治疗反应有关，这些结果提出了在这种情况下哪些抗原驱动反应的问题。相比之下，冷肿瘤表现出TAA靶标的稳健表现，并含有克隆新抗原，从而具有高度的预测免疫原性。这些数据支持这样一种观点，即尽管与检查点阻断反应不佳有关，但冷肿瘤拥有丰富的免疫识别靶标 - 但缺乏有效免疫浸润所需的微环境。更广泛地说，这些数据指出了肿瘤微环境的背景线索在塑造免疫肽层方面的重要性。
来自临床样本的大量免疫肽组学测量被肿瘤微环境中存在的多种细胞类型所掩盖。然而，克雷默等人。利用他们的多组学数据集来鉴定HLA-II肽的特征，可能由免疫APC呈现，反映了热肿瘤微环境。这些观察结果强调了环境在塑造恶性和非恶性细胞的免疫肽多姆方面的重要性。需要进一步的技术进步来完全去卷积细胞类型特异性的体内抗原呈递模式，最终将指导“免疫肽多姆特征”的开发这些细胞类型特异性特征可用于前瞻性地对个体进行治疗决策分层，因为它们提供了肺癌免疫景观的独特视图。
而克雷默等人深入了解外在线索如何影响肺癌免疫肽，Javitt等人。证明不同癌症的异质性可以由蛋白酶体调节亚基的细胞内在表达驱动。天真地，我们经常认为蛋白酶体是一个整体的分子机器，可以从细胞中“取出垃圾”。然而，基于数十年对蛋白酶体动力学的研究，这些作者清楚地表明，蛋白酶体异质性可能是癌症类型之间免疫反应差异的基础，也许更重要的是，可能会影响对免疫检查点阻断的反应。在公开的数据集中检查了不同癌症类型的蛋白酶体亚基的表达，作者发现肺癌特别表达高水平的蛋白酶体调节亚基PSME4。此外，高PSME4表达与免疫治疗后T细胞特征的耗尽和生存率降低相关，与PSME4与免疫逃逸有关。
从机械上讲，贾维特等人发现PSME4抑制免疫蛋白酶体的糜状活性，这是产生用于抗原呈递的肽的核心。值得注意的是，PSME4的钝化作用在免疫蛋白酶体中似乎比在组成型蛋白酶体中更明显，为未来研究PSME4在蛋白酶体亚群中的差异活性奠定了基础。PSME4在人肺癌细胞中的遗传消融增加了HLA-I免疫肽的丰度和多样性。PSME4敲低后诱导胰蛋白酶和胰凝乳液加工相关的肽，而来自半胱天冬酶样切割的肽减少，表明PSME4重新配置蛋白酶体的蛋白水解活性以降低肺癌的免疫原性。
在体内，PSME4的过表达被证明可以降低同源Kras中CD8 T细胞的浸润和活性+G12DTrp53–/–肺腺癌小鼠模型。这些结果提出了一种有趣的可能性，即PSME4表达也可能有助于Kraemer等人探索的热和冷肿瘤表型。考虑PSME4对具有高肿瘤突变负荷（TMB）的个体（包括吸烟者）免疫逃逸的贡献也很有趣。虽然奇怪的是，克雷默等人。发现TAA呈递的效率在冷肿瘤中更高，当PSME4可能活跃时，这可能表明即使免疫肽的多样性被PSME4抑制，一些剩余的抗原也可以用工程免疫疗法靶向。然而，在整个肿瘤进化过程中，蛋白酶体动力学与免疫浸润之间的时间关系可能是含有许多免疫原性表位的肿瘤中免疫逃避的基础。
更广泛地说，这些发现强调免疫肽的动态和异质性。当从外显子组测序数据中挖掘新抗原以开发个性化癌症疫苗时，典型方法假设静态系统。尽管取得了一些显着的成功，但许多人未能对针对计算预测抗原的个性化疫苗做出反应，这突出表明需要了解在肿瘤微环境中形成抗原呈递的机制。阐明了微环境背景（热与冷）和蛋白酶体亚基组成如何可能在时空上塑造免疫肽层。这些特征 - 包括组织学亚型，基因型和治疗史 - 应纳入下一代抗原预测算法。随着癌症特异性抗原的其他来源的发现，包括翻译后修饰的肽，衍生自转座元件的肽和新型未注释开放阅读框（nuORF）衍生肽，评估它们是否受到免疫浸润和蛋白酶体组成的影响将是很有趣的。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00548-5
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