背景：
分子影像学在成像技术、成像探针和对比剂开发、数据质量以及基于机器学习的数据分析等方面取得了巨大的进步。正电子发射断层扫描(PET)及其与计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)的结合作为一种多模态PET-CT或PET-MRI系统，在单例患者的扫描中提供了丰富的分子、功能和形态学数据。尽管最近的技术进步和数十种疾病特异性对比剂和成像探针的可用性，但在临床实践中，只有少数参数(如肿瘤大小或平均示踪剂摄取)可用于图像评估。多参数活体成像数据不仅可以高度定量，而且可以提供关于病理生理、受体表达、代谢或肿瘤的形态和功能特征(如pH、氧合或组织密度)以及药物的药效学特性的宝贵信息，用于测量造影剂对药物的反应。它可以进一步定量映射和空间解析肿瘤间和肿瘤内的异质性，为特定靶点的治疗干预提供肿瘤脆弱性的见解。
简介：
2023年5月31日，来自德国癌症研究中心，德国癌症联盟DKTK的Bernd J. Pichler教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 69.8）杂志上发表题为“Advances in PET imaging of cancer”的文章[1]。如果不能充分利用和整合这些强大的影像学数据的全部潜力，可能会导致患者失去机会，无法获得尽可能好的治疗。随着肿瘤临床实现个体化医疗的愿望，应充分利用多路成像的综合诊断能力。
主要结果：
PET及多参数成像的研究进展。
非侵入性成像技术通过将单一的断层扫描仪组合成多模态系统，经历了巨大的技术进步。这一趋势的先驱是PET和CT的结合，随后是PET和MRI，最近，PET和超快超声(US)的结合是最初的步骤。这种多路成像方法需要对相关的硬件、软件和成像工作流程以及数据分析工具进行大量调整和创新。总体目标是将在时间和空间上高度相关的互补体内参数相结合，并以提供比单一模式更多信息的方式全面探测整个身体或单个器官。
机器学习和人工智能。
不同成像模式的组合所获得的多路活体信息代表了不同来源、格式、大小和时间尺度的高度复杂数据。因此，如何以一种有用的方式挖掘和合并如此庞大的异构数据集，以提取可用于临床决策过程的相关临床信息，是一项重大挑战。然而，人工智能(AI)和机器学习(ML)的最新方法不仅改善了信号处理和图像质量，而且通过提供更深度的诊断信息，受益于自动器官分割和多种诊断参数的组合分析，支持数据挖掘和分析。
用于新诊断选择的新放射性示踪剂。
总的来说，目前临床应用或正在开发中的肿瘤诊断PET示踪剂针对特定的焦点区域，即成像肿瘤细胞代谢、肿瘤特异性蛋白表达、TME、肿瘤细胞应激和免疫系统的探针。需要注意的是，这些类别很广泛，并且经常重叠，因为所研究的过程可能严重相互依赖。新型示踪剂不仅可用于癌症的精确诊断，还可用于药物开发、诊疗方法或实验动物的临床前研究，以研究体内病理生理学。
图2：外照射和免疫检查点抑制剂联合抗癌治疗后的胶质母细胞瘤患者的PET-MRI
肿瘤微环境。
肿瘤的行为及其转移受到周围微环境的严重影响，微环境包括各种驻留和浸润的宿主细胞，如基质细胞、血管、免疫细胞和成纤维细胞，以及分泌因子和细胞外基质蛋白。PET能够评估TME中的特定情况，这可能会指导治疗决策，以获得最有前景的治疗药物和模式。此外，由于TME在肿瘤发生和治疗成功中发挥着重要作用，通过特定药物(如调节血管或pH的药物)对其进行充分表征和图像引导的调制，可能会为肿瘤学领域开辟全新的治疗选择。
肿瘤应激和应激反应。
近年来，针对肿瘤细胞独特的脆弱性，无论是先验的还是治疗诱导的，已成为肿瘤学研究的热点。此外，通过常规或靶向治疗有意地诱导脆弱性是一种有前景的策略，以提高治疗药物的效果，然后应用。通过序贯诱导肿瘤应激，通过应用化疗或放疗，以及后续靶向诱导的通路，可以开发更有效的治疗方案。这些“组合拳”疗法在肿瘤中造成合成致死，是个体化医疗中很有前景的策略。不幸的是，有效应用这些治疗策略的可能性仍然有限，因为我们对治疗肿瘤的时间和动态变化还不完全了解。不同肿瘤易感性的发生高度依赖于肿瘤细胞类型、TME和临床因素(如预处理)。此外，癌症易感性的异质性和动态变化带来了诊断问题，这不能通过活检和随后的体外组织分析充分解决。因此，揭示肿瘤细胞应激(如衰老、复制应激或DNA损伤修复)的活体成像策略正在开发中。
免疫系统。
近年来，多种免疫治疗方法已成功应用于临床。最值得注意的是PD1、PDL1或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA4)免疫检查点抑制剂和CAR T细胞。然而，更多的药物已进入临床试验。越来越多的治疗选择也增加了对可靠生物标志物的需求，这些标志物可用于患者分层和早期应答评估，以指导免疫治疗，并在需要时立即调整免疫治疗。免疫PET提供了一种将PET同位素与靶向抗体、工程片段或小分子相结合的直接成像策略，适用于无创监测癌症和免疫细胞生物标志物的表达。Bensch等证明，在22例不同肿瘤类型的患者中，与已建立的PDL1免疫组织化学和基于RNA的生物标志物相比，[89Zr]阿替利珠单抗治疗的PDL1肿瘤表达免疫pet可更精确地预测抗PDL1治疗后的临床应答。与全尺寸抗体相比，抗体片段(Fab)、单链可变片段(scFv)-CH3 (minibodies)、cysdibodies或骆驼源scFv (nanobodies)的使用为分子成像提供了多方面的进步，将抗体的高亲和力和特异性与小分子的特性(如增强的组织通透性、快速的血池清除和降低的免疫原性)相结合。从肿瘤的组织学发现，已经明确不同的免疫细胞亚群及其在治疗期间的动态变化，从而决定治疗反应或耐药。这些变化是复杂的，并且在不同的肿瘤类型和应用的免疫疗法之间有所不同。免疫PET示踪剂的上述特性非常重要，因为它们能够在体内追踪和定量肿瘤组织中少量存在的不同免疫细胞群。
图4：临床已建立和开发的新一代PET示踪剂可用于肿瘤免疫、应激反应、微环境和代谢的显像
癌症治疗的影像引导。
最近开发的前列腺癌(靶向PSMA)和NETs(靶向SSTR)的诊疗方法令人印象深刻地表明，PET能够通过在分子水平上指导治疗方法来改善癌症患者的预后。重要的是，这种引导不能通过传统的形态学成像方法，如CT或MRI来实现。
肿瘤组织中治疗靶点的表达等因素的简单测量不足以代表复杂的肿瘤生物学、异质性和可塑性，因此不足以确定肿瘤对某些治疗的易感性。这解释了为什么目前的许多诊断和治疗方法只有有限的治疗效果，特别是在晚期癌症患者中。
新型示踪剂的发展使PET的诊断能力超越了这些简单的参数。由于PET示踪剂的摄取模式反映了不同的细胞或分子过程，因此肿瘤多层面生物学的某些方面现在可以通过高空间和时间分辨率进行评估。PET显像结合CT或MRI能够同时检测多维分子、形态和功能信息。通过将不同的示踪剂以连续的方式结合几次扫描，甚至可以评估更多的参数。然而，这导致了大而复杂的数据集，这些数据集构成了进一步的解释挑战。目前的任务是将这些多维数据集转化为治疗决策，这应该会显著改善治疗结局。从数据科学的角度来看，考虑到相关信息的数据越多，预测就越精确。当然，所选择的诊断方法的数量受到时间、辐射负担、可用性和费用等因素的限制。使用两种或两种以上PET示踪剂的研究需要复杂的方案，以促进其应用于临床试验或常规医疗。
图5：一种先进的多模态癌症成像策略
作者提出了一种多步骤收集多模态影像数据的方法，可用于获得晚期肿瘤的更精确概述，从而指导治疗决策，图5显示了这一方法，并在之后进行了概述。[18F]FDG-PET是目前分子显像的主要手段，因为它广泛适用于各种癌症类型的分期。更重要的是，近年来，它已被证明可以可靠地检测和评估肿瘤和转移灶的活性，例如在治疗后。
结论和展望：
肿瘤及其远处转移和微环境，以及机体的免疫系统，形成了一个复杂的异质性系统，并随着时间的推移不断适应和改变其功能和分子谱。实体瘤的治疗越来越多地基于涉及分子受体和肿瘤细胞特异性信号通路的多靶点方法，以及肿瘤的免疫微环境和全身免疫系统。这种复杂的治疗需要对肿瘤及其微环境进行精确的整体描述，并对剂量和时间进行精确的应用指导。在这种背景下，体内精准诊断成为肿瘤治疗的重要基石。近年来，临床影像学已经简化，而不是发展为能够定量多个分子参数。这常常导致降低诊断模式，关注肿瘤的位置、形状、大小和扩散。下一代影像学技术将能够改变临床肿瘤学的范式。目前，随着新型PET示踪剂、诊疗方法、多模态成像系统、高灵敏度、高分辨率PET扫描仪和先进的数据分析工具的发展，以及它们逐步进入临床前研究和临床诊断，这成为可能。
毫无疑问，核显像，特别是基于新型个性化靶点特异性示踪剂的PET显像，总是比CT或MRI更昂贵。然而，获得的特异性体内信息有可能降低治疗成本并对患者生存产生积极影响。无论成像参数变得多么精确，它们都不会取代体外诊断方法，而是以一种协同的方式对其进行补充。因此，以完全集成的方式将成像与体外诊断融合是必须的，这需要先进的数据挖掘和图像分析，以及新型AI和ML方法的谨慎应用。最后，PET成像技术已经成熟，许多创新的肿瘤靶点特异性示踪剂正在进行临床评估，这些示踪剂将在不久的将来促进癌症诊断和肿瘤的图像引导治疗模式的转变。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-023-00576-4
参考文献：
[1] Schwenck J, Sonanini D, Cotton JM, Rammensee HG, la Fougère C, Zender L, Pichler BJ. Advances in PET imaging of cancer. Nat Rev Cancer. 2023 May 31. doi: 10.1038/s41568-023-00576-4. Epub ahead of print. PMID: 37258875.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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