Nature：母乳中的分子使幼崽的心脏细胞成熟

论文ID

题目：γ-Linolenic acid in maternal milk drives cardiac metabolic maturation

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年5月24日

通讯作者单位：马德里国家心血管研究中

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06068-7

主要内容：

已经发现哺乳小鼠乳汁中的脂肪酸可以触发幼崽心肌细胞中活跃的代谢途径的转化，使细胞在出生后迅速成熟。

出生极大地改变了婴儿的环境。心肌细胞，心脏的收缩细胞，在新生小鼠中经历一系列深刻的变化，成熟后它们可以有效地收缩以产生终生的心跳。触发和协调这一成熟过程的机制尚不完全清楚。母鼠乳汁中的脂肪酸γ-亚麻酸与新生心肌细胞中称为类视黄醇X受体（RXR）的蛋白质结合，以驱动其进入成熟代谢状态。这一意想不到的发现揭示了母乳在促进后代心脏成熟方面的作用。

心肌细胞的成熟涉及生理学的各种变化。例如，细胞的大小不断增长，并获得结构适应，从而优化其强力和同步收缩的能力。他们还利用子宫外更大的氧气可用性，根据线粒体（细胞的能量产生细胞器）中脂肪酸的氧化，切换到更省油的新陈代谢。

Paredes等人首先研究了RXR在心肌细胞发育中的功能。RXR已被提出在心血管发育和疾病中具有多种功能，但RXR亚型之间的冗余使他们使用基因灭活方法的研究变得复杂。Paredes及其同事通过灭活RXRα和RXRβ（主要的RXR亚型）克服了这一障碍，特别是在胎儿心肌细胞中。突变胚胎正常存活到出生，但80%在接下来的24小时内死亡。心脏结构正常，排除了心肌细胞RXR在心脏形态发生中的重要作用，但与正常新生小鼠相比，心脏收缩严重抑制。基因表达分析表明，RXRs是激活参与脂肪酸氧化（FAO）和线粒体功能的基因所必需的。这些结果与先前报道的RXR在促进心肌细胞FAO和能量代谢中的作用一致。

接下来，研究人员询问是什么激活了新生儿心脏中的RXR。分子9-顺式维甲酸在三十年前被鉴定为体外有效的RXR激活剂，但其体内水平太低，无法激活小鼠的RXR4.Paredes等人煞费苦心地调节了哺乳母亲的饮食或新生儿摄入的牛奶成分。这些实验表明，线粒体和FAO基因的正常新生儿激活需要母乳中存在γ-亚麻酸。这种脂肪酸衍生物不能由小鼠（或人类）合成，必须摄入。

对γ-亚麻酸的需求最引人注目的是发现，从无脂饮食的母亲那里喂奶的野生型新生儿存活时间不会超过两天，但用γ-亚麻酸补充母亲的饮食可以恢复正常生存。相比之下，用γ-亚麻酸补充母体饮食并没有提高RXRα-RXRβ突变新生儿的存活率。这表明γ-亚麻酸通过RXR起作用。最后，Paredes及其同事表明γ-亚麻酸与RXR物理结合，使RXR能够激活心肌细胞中线粒体和FAO基因的表达（图1）。

总之，这些结果揭示了一种分子信号通路，其中雌性小鼠乳汁中的营养物质激活基因表达程序，触发心肌细胞成熟并为出生后功能做好准备。值得注意的是，这项研究只关注小鼠，没有关于人乳和配方奶中的γ亚麻酸是否对新生儿心脏功能或代谢成熟同样必不可少的信息。尽管如此，这是母婴互动的一个显着例子，为进一步研究提供了许多令人兴奋的途径。

例如，新生儿通过γ-亚麻酸激活RXR影响其他器官的发育和功能的可能性可以通过特异性灭活其他组织中的RXR来评估。研究人员可能会调查牛奶的其他成分是否也会向婴儿发出信号，以触发不同的产后成熟程序 - 例如，在肠道和神经系统中。其他与RXR结合形成异二聚体的核受体，并在促进心肌细胞成熟方面发挥作用应进行分析，以确定γ-亚麻酸是通过异二聚体还是仅通过RXR同源二聚体调节信号传导。

在心力衰竭中，心脏细胞中的能量代谢从粮农组织转移到葡萄糖代谢。确定通过RXR改变的γ-亚麻酸信号传导是否有助于这种转变，以及是否可以通过施用γ-亚麻酸来减轻这种转变将是有趣的。人类干细胞来源的心肌细胞在疾病建模和心脏再生方面有希望的用途，但这些细胞在培养中无法成熟，类似于新生儿或胎儿心肌细胞。用脂肪酸组合处理这些培养的细胞可增强其产生力的能力和氧化能力。通过添加γ-亚麻酸来增强RXR信号传导，能否进一步提高这些细胞的成熟度？

Paredes及其同事已经发现了一种触发心肌细胞代谢成熟的环境线索。他们发现的机制增加了越来越多的证据，证明母婴关系在产后发育中的作用。对这种相互作用的进一步研究可以帮助研究人员更好地了解哺乳动物身体在出生后的几个小时和几天内是如何重塑的。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06068-7

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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