Science | 北京大学邢栋团队开发能同时分析染色质结构和基因表达新的方法

近年来，单细胞染色体构象捕获技术取得了很大进展。然而，一种允许同时分析染色质结构和基因表达的方法尚未报道。

2023年6月8日，北京大学邢栋团队在Science 在线发表题为“Linking genome structures to functions by simultaneous single-cell Hi-C and RNA-seq”的研究论文，该研究开发了一种名为“HiRES”的新型检测方法，可以实现Hi-C和RNA-seq的同时检测，并应用它来探索小鼠胚胎谱系规范过程中3D基因组和转录组之间的功能关系。

在多细胞生物中，不同类型的细胞共享几乎相同的基因组，但在形态和功能上存在很大差异。在发育过程中获得如此多样的细胞身份需要跨多个层面的基因表达调控，包括细胞核中染色质的高阶空间组织。最近，单模单细胞Hi-C和RNA测序(RNA-seq)检测被应用于出生后小鼠大脑，从两种类型的数据中分别鉴定的细胞类型被用于联合三维(3D)基因组和转录组分析。然而，由于3D基因组变化可能在发育过程中转录组变化之前或之后，如果两种类型的数据不是从同一细胞中分析的，则数据的整合可能会错误地将3D基因组状态与转录组状态联系起来。

单细胞多组学测序技术的最新进展使转录组与许多其他模式(如DNA甲基化、细胞蛋白、染色质可及性和组蛋白修饰)的联合分析成为可能，并有助于提高人们在分子水平上对细胞命运承诺的理解。然而，在这些以RNA为中心的多组学技术中，一个长期存在的差距是缺乏平行捕获染色质构象的方法。

HiRES同时以高效率和高准确性分析3D基因组结构和基因表达（图源自Science ）

该研究介绍了一种高效的单细胞多组学测序方法，称为HiRES，用于同时分析染色体构象和基因表达。利用HiRES，研究人员创建了一个移植后小鼠胚胎的3D基因组和转录组图谱，并研究了在发育过程中共同形成单细胞3D基因组的多种因素的相互作用。数据表明，细胞周期是决定快速循环胚胎细胞三维基因组的最重要因素之一，这与之前在细胞系中的观察结果一致。为了表征在发育过程中差异建立的染色质相互作用，作者开发了一个计算管道，SimpleDiff，并确定了大量与细胞功能密切相关的DIs，甚至来自早期发育谱系，其中单细胞接触谱无法单独解决细胞类型。

由HiRES生成的联合模态数据使研究人员能够在染色质相互作用和基因表达之间进行全基因组相关性分析，从而实现远端基因组位点与其潜在靶基因之间的直接联系。当与染色质状态测量一起应用时，这可能对预测不同细胞类型中的增强子-启动子连接特别有用。最后，研究发现增强子-启动子相互作用和异染色质的分解都可以促进基因表达。未来多组学方法的发展结合了基于HiRES的其他表观基因组测量，将有助于解码基因激活背后的复杂过程。除了开发之外，它们或将为正常和病变生物样本中的3D基因组结构和细胞功能之间的关系带来新的见解。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg3797

转自：“iNature”微信公众号

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