NCB | 再取进展！武汉大学宋保亮/罗婕发现低密度脂蛋白能够从内吞载体传递到线粒体支持类固醇生成

低密度脂蛋白(LDL)是血液循环中主要的胆固醇载体，并通过LDL受体(LDLR)介导的内吞作用被内化到细胞中。LDLR蛋白在类固醇生成器官中高度表达，LDL胆固醇是类固醇生成的重要来源。胆固醇必须被运送到线粒体，在那里类固醇激素的生物合成开始。然而，低密度脂蛋白胆固醇是如何传递到线粒体的还不清楚。

2023年6月5日，武汉大学宋保亮及罗婕共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“Delivery of low-density lipoprotein from endocytic carriers to mitochondria supports steroidogenesis”的研究论文，该研究表明低密度脂蛋白能够从内吞载体传递到线粒体支持类固醇生成。

2023年5月26日，中国科学院上海生物化学与细胞生物研究所/中国科学院分子细胞科学卓越中心许琛琦及武汉大学宋保亮共同通讯在Cancer Cell 在线发表题为“Exhaustion-associated cholesterol deficiency dampens the cytotoxic arm of antitumor immunity”的研究论文，该研究分析了肿瘤微环境中的胆固醇图谱，发现肿瘤内的T细胞胆固醇缺乏，而免疫抑制的骨髓细胞和肿瘤细胞则显示胆固醇丰富。低胆固醇水平抑制T细胞增殖并引起自噬介导的细胞凋亡，特别是对细胞毒性T细胞。在肿瘤微环境中，氧甾醇介导LXR和SREBP2通路的相互改变，导致T细胞胆固醇缺乏，随后导致异常的代谢和信号通路，驱动T细胞衰竭/功能障碍。嵌合抗原受体T (CAR-T)细胞中的LXRβ缺失导致对实体瘤的抗肿瘤功能增强。由于T细胞胆固醇代谢和氧化甾醇通常与其他疾病有关，新的机制和胆固醇正常化策略可能在其他地方有潜在的应用（点击阅读）。

类固醇激素调节生殖、性征、水盐平衡、应激反应和各种代谢过程。它们主要在肾上腺、性腺和胎盘中合成。甾体形成的第一步是在线粒体中将胆固醇转化为孕烯醇酮。孕烯醇酮离开线粒体，在内质网转化为黄体酮，然后转化为下游组织和细胞特有的类固醇激素。

线粒体是高度动态的细胞器，不断经历裂变和融合的循环。线粒体膜裂变需要动力蛋白相关蛋白1 (Drp1)。线粒体外膜和内膜的融合分别由有丝分裂蛋白(MFN1和MFN2)和OPA1调节。磷脂酶D6 (PLD6；也称为mitoPLD)是PLD家族的一员，负责将线粒体外膜(OMM)定位的心磷脂水解成磷脂酸。磷脂酸是一种锥形磷脂，通过脂质膜产生负曲率来促进膜融合。

低密度脂蛋白(LDL)受体(LDLR)是一种细胞表面糖蛋白，在控制循环LDL水平中起关键作用。LDL - LDLR途径始于LDL与LDLR的结合。然后以网格蛋白依赖性方式内化复合物。在酸性内体中，LDL从LDLR中解离，LDLR循环回质膜，LDL传递到晚期内体/溶酶体，其中胆固醇酯被水解以释放胆固醇。溶酶体胆固醇被输送到过氧化物酶体、内质网、线粒体和质膜。低密度脂蛋白胆固醇也是类固醇生成的主要来源，据报道，人类和小鼠的低密度脂蛋白突变会降低类固醇激素的水平。

PLD6以磷脂酸依赖的方式促进LDLR降解（图源自Nature Cell Biology ）

该研究通过全基因组小hairpin RNA筛选，作者发现线粒体外膜蛋白磷脂酶D6 (PLD6)将心磷脂水解为磷脂酸，加速了LDLR的降解。PLD6促进LDL和LDLR进入线粒体，LDLR被线粒体蛋白酶降解，LDL携带的胆固醇被用于类固醇激素的生物合成。机制上，线粒体外膜蛋白CISD2与LDLR的胞质尾部结合，并将LDLR+囊泡系在线粒体上。PLD6产生的促融合脂质磷脂酸促进LDLR+囊泡与线粒体的膜融合。这种LDL-LDLR的细胞内转运途径绕过溶酶体，将胆固醇运送到线粒体进行类固醇生成。总之，该研究结果确定了一个专门的LDL-LDLR运输途径到线粒体，在那里LDL胆固醇被用于类固醇生成。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01160-6

转自：“iNature”微信公众号

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