Nat Neurosci | 厦门大学王鑫团队发现阿尔茨海默病的潜在治疗新靶点

大量研究表明β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集是阿尔茨海默病(AD)进展的关键；然而，越来越多的证据表明，Aβ本身并不足以引发AD相关的变性，是否还有其他病理因素驱动AD的发病机制尚不清楚。

2023年6月1日，厦门大学王鑫团队在Nature Neuroscience 在线发表题为“β2-Microglobulin coaggregates with Aβ and contributes to amyloid pathology and cognitive deficits in Alzheimer’s disease model mice”的研究论文，该研究描述了由β2-微球蛋白(β2M)和Aβ组成的致病聚集体，这些聚集体会引发阿尔茨海默病的神经变性。

β2M是主要组织相容性复合体I类(MHC I类)的一种成分，在AD患者的大脑中表达上调，并构成淀粉样斑块核心。β2M的升高会加重淀粉样蛋白病理，不依赖于MHC I类，与β2M共聚集是Aβ神经毒性的必要条件。B2m基因消融可消除AD小鼠的淀粉样蛋白扩散和认知缺陷。反义寡核苷酸或单克隆抗体介导的β2M耗竭可减轻AD相关的神经病理，用基于β2M的阻断肽抑制β2M- Aβ共聚集可改善AD小鼠的淀粉样蛋白病理和认知缺陷。该研究结果确定β2M是Aβ神经毒性的重要因素，也是治疗AD的潜在靶点。

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆症，β-淀粉样蛋白(Aβ)和微管相关tau蛋白的错误折叠和聚集是该疾病的主要病理特征。从APP、PSEN1和PSEN2等与Aβ产生相关的基因中，早发性AD相关基因突变的遗传证据支持了Aβ在AD发病中的关键作用。在阿尔茨海默病发病期间，早在临床症状出现之前，就可以检测到Aβ在大脑中的积累。Aβ肽的聚集引发了一系列的致病事件，并在多个脑区传播淀粉样蛋白病理。虽然人们普遍认为Aβ在AD发病机制中起核心作用，但累积证据表明，Aβ本身并不足以触发AD级联反应，而且与Aβ在病理上共同聚集的关键因素如何影响AD相关变性仍知之甚少。

全基因组关联研究表明，免疫相关基因与阿尔茨海默病发病的遗传风险之间存在很强的关联。迄今为止，已经确定了30多个AD风险位点，超过50%的与这些基因相关的变异参与免疫反应。主要组织相容性复合体I类(MHC I类)，在人类中也称为HLA，负责抗原呈递到细胞毒性T淋巴细胞，从而促进感染期间自身与非自身的免疫区分。此外，MHC I类已被发现在调节大脑发育和突触可塑性方面起着至关重要的作用。MHC I类由两种非共价连接的蛋白组成，即轻链β2-微球蛋白(β2M)和跨膜重链。

β2M是一种短肽，具有7条反平行的β-链，可从MHC I类络合物中释放。最近对β2M的临床兴趣源于血清β2M水平升高和错误折叠与透析相关淀粉样变性的关联，这是一种影响长期血液透析个体的病理状态。生理条件下，β2M以单体形式存在；然而，在病理条件下，如肾脏疾病和慢性血液透析，也描述了其组装成淀粉样原纤维的潜力。

机理模式图（图源自Nature Neuroscience ）

此外，β2M作为一种系统性促进因子，可损害神经发生并导致认知功能障碍。此外，分泌的β2M可以以MHC I类不依赖的方式拮抗NMDA受体功能。有趣的是，最近的一项研究表明，B2m缺失以MHC依赖的方式减少了原代小鼠神经元和Tau P301S小鼠的Tau病理。在阿尔茨海默病(AD)或人类免疫缺陷病毒(HIV)相关痴呆患者的脑脊液(CSF)和血浆中检测到可溶性β2M增高。此外，单细胞RNA测序分析显示，5×FAD小鼠大脑疾病相关小胶质细胞中B2m表达上调，表明β2M在AD发病机制中可能发挥作用。

该研究描述了β2M在AD发病机制中先前未定义的作用，并证明了β2M在驱动Aβ毒性方面的重要作用。β2M在脑小胶质细胞中高表达；由于β2M已被证明在先天免疫中发挥关键作用，需要进一步的研究来确定β2M是否调节小胶质细胞功能和神经炎症。此外，研究人员指出在未来的研究中，需要在特定细胞类型(如小胶质细胞)中靶向B2m/MHC I类基因缺失，以了解MHC I类-β2M复合物在AD发病过程中在中枢神经系统中的作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-023-01352-1

转自：“iNature”微信公众号

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