STTT | 中国医学科学院刘芝华团队发现食管鳞状细胞癌的潜在治疗靶点

食管鳞状细胞癌(ESCC)是食管癌的主要组织学亚型，具有侵袭性临床病程和预后差ESCC是一种常见的侵袭性恶性肿瘤，其分子和预后生物标志物尚不清楚。

2023年6月2日，中国医学科学院刘芝华团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“RPS15 interacted with IGF2BP1 to promote esophageal squamous cell carcinoma development via recognizing m6A modification”的研究论文，该研究表明RPS15与 IGF2BP1相互作用通过识别m6A修饰促进食管鳞状细胞癌的发生。研究发现RPS15高表达与ESCC的恶性表型和不良预后相关。功能增强和功能丧失模型显示，RPS15在体外和体内均能促进ESCC细胞的转移和增殖。

机制研究表明，RPS15与胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白1 (IGF2BP1)的K同源结构域相互作用，以m6A依赖的方式识别并直接结合MKK6和MAPK14 mRNA的3′-UTR，促进核心p38 MAPK通路蛋白的翻译。此外，作者发现叶酸通过靶向RPS15对ESCC具有治疗作用，并与顺铂联合增强了这种作用。叶酸、IGF2BP1消融或SB203580治疗抑制RPS15能够通过p38 MAPK信号通路抑制ESCC转移和增殖。因此，RPS15通过p38 MAPK途径促进ESCC的进展，RPS15抑制剂可能作为潜在的抗ESCC药物。

核糖体是介导翻译的保守分子机器，核糖体蛋白的水平与细胞生长速度密切相关。核糖体生物发生率的增加导致核仁大小和数量的异常增加，这已被认为是许多癌症的标志，并与不良预后有关。核糖体由许多核糖体蛋白(RPs)和核酸组成，翻译是一个复杂的细胞过程。真核生物的80S核糖体由40S亚基(18S rRNA)和~33个小亚基核糖体蛋白(RPs)组成，60S亚基(5S rRNA)、28S rRNA (5.8S亚基)和~46个大亚基核糖体蛋白(RPLs)组成。核糖体数量的增加不仅是必要的，而且足以驱动恶性肿瘤的转化。

RPL15表达的失调会增强RPs和E2F通路蛋白的翻译，从而促进乳腺癌转移，而RPs(包括RPL10和RPS15)的突变也提供了潜在的致癌机制。RPS15是40S小亚基的重要核糖体蛋白，介导40S和60S核糖体亚基之间的相互作用，并与mRNA和tRNA相互作用。因此，RPS15是mRNA翻译和核糖体生物发生的重要组成部分。然而，尽管对RPS15在蛋白质翻译和肿瘤进展中的作用已有了一定程度的了解，但翻译改变和下游调节的机制仍未确定。

N6-甲基腺苷(m6A)是最常见、最丰富、最保守的转录修饰，主要发生在真核生物的信使RNA (mRNA)中。越来越多的证据表明，m6A RNA甲基化极大地影响RNA代谢，并参与许多疾病的发病机制，包括癌症的进展。m6A修饰RNA的功能主要通过“阅读器”介导，“阅读器”主要包括YTH结构域家族蛋白(YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3、YTHDC1) 和胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白(IGF2BP)家族(IGF2BP1、IGF2BP2、IGF2BP3) 。然而，不同的“阅读器”对下游有不同的生物学效应。

RPS15和IGF2BP1通过p38 MAPK通路促进ESCC进展（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

RPS15的功能和机制研究不仅有助于了解ESCC的发病机制，而且为更好地了解蛋白质翻译在癌细胞转移中如何发挥关键作用提供了机会。因此，研究人员使用核糖体分析和对异常表达的RPS15的深度转录组分析来确定核糖体变化的作用。重要的是，该研究证明了RPS15通过结合IGF2BP1(一个m6A甲基化阅读器)促进下游翻译。该研究揭示了不受调控的RP表达如何与表观遗传调控结合来调节肿瘤转移，这将有助于确定参与ESCC进展的RPS15候选靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01428-1

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！