Nat Chem Biol | 国家蛋白质科学中心杨靖等合作拓展氧化型蛋白质组上的潜在可药靶空间

靶向共价抑制剂和降解剂已成为一种很有前途的治疗药物。共价药物已成功应用于关键的致癌驱动蛋白，包括EGFR和KRAS突变。与此同时，大多数人类蛋白质组仍然缺乏确定的小分子探针，扩大可通过共价化学靶向的蛋白质景观仍然是一个重要的目标。

2023年5月29日，国家蛋白质科学中心杨靖及美国斯克里普斯研究所Kate S. Carroll 共同通讯在Nature Chemical Biology 在线发表题为“Nucleophilic covalent ligand discovery for the cysteine redoxome”的研究论文，该研究提出了一个人类磺胺组的全局景观图，是易受共价修饰的亲核片段文库的成员。在不同功能类别的蛋白质上鉴定了500多种配体亚磺酸，其中80%以上不是亲电片段类似物的靶标。

进一步表明，亲核片段文库的成员可以破坏参与核癌蛋白运输和DNA损伤修复的功能性蛋白质-蛋白质相互作用。该研究揭示了人类蛋白质组中大量的可配体亚磺酸，并强调了亲核小分子在基于片段的共价配体发现管道中的实用性，预示着使用非传统化学方法靶向蛋白质的进一步机会。

在残基特异性化学靶向的氨基酸中，半胱氨酸是最亲核的，因此已成为共价药物发现的主要靶标。FDA批准的大多数共价抑制剂作为药物或临床试验的候选药物，都是针对功能重要的巯基(-SH)形式的半胱氨酸设计的。当结合化学蛋白质组学策略，如基于活性的蛋白质分析(ABPP)时，硫醇导向的亲电片段被成功地挖掘出来，以扩大人类半胱氨酸体的配体空间。

在细胞中，半胱氨酸还会通过与外源性和内源性活性氧(ROS)及其他生物氧化剂的反应而发生多种氧化还原化学反应。特异定位“半胱氨酸氧化还原组”或氧化半胱氨酸库存的蛋白质组学方法有助于更好地理解氧化还原信号机制。在半胱氨酸氧化还原组中，S-次磺酸(-SOH)已成为一种广泛的氧化修饰，在数千种蛋白质中被发现，超过50%的已绘制位点具有10%至50%的化学计量范围。虽然不是所有的S-次磺酸位点都有明确的功能或结构作用，但总的来说，在硫醇和亚磺酸状态之间切换可以作为一种调节开关，在许多方面类似于磷酸化。

具有相同支架的亲核和亲电片段具有不同的靶谱（图源自Nature Chemical Biology ）

就共价靶向性而言，亚磺酸的硫原子与硫醇和其他氧化态的区别在于它具有中等的亲电活性。亚磺酸对亲电试剂(如碘乙酰胺)的化学反应活性比其硫醇对应物慢几个数量级。慢性的ROS生成与许多疾病有关，包括癌症、糖尿病和帕金森病，也是炎症性疾病进展的核心。随着时间的推移，半胱氨酸的氧化形式可以在蛋白质中积累，并影响设计用于靶向这种还原状态的共价药物的药理学。与硫反应性的显著变化一致，慢性氧化应激导致磺化EGFR的形成，而这一亚群对阿法替尼治疗是难治的。针对KRAS-G12C的共价抑制剂也有类似的观察结果。

该研究采用了一种名为SulfenQ的定量化学蛋白质组学平台来量化内在的亚磺酸反应性，并筛选了人类癌细胞蛋白质组中针对S-磺胺组的亲核小分子文库。在不同功能和结构类别的蛋白质上鉴定了500多种配体亚磺酸，其中80%以上的配体位点是独特的，不被亲电片段类似物靶向。该研究建立了亲核共价小分子，其靶向半胱氨酸氧化还原组中的磺酸，作为化学探针和药物发现的有价值的新资源，其中蛋白质组中的配体性超出了半胱氨酸和其他亲核侧链。

国家蛋白质科学中心（北京）为论文第一完成单位，杨靖课题组副研究员付玲博士和美国斯克里普斯研究所Youngeun Jung博士作为论文共同第一作者，杨靖研究员和Kate Carroll教授为论文通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01330-5

转自：“iNature”微信公众号

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