Gastroenterology | 徐平/卢实春/阮元元/武军驻发现肝纤维化诊断和治疗的潜在靶点

肝纤维化是对慢性损伤的内在伤口愈合反应，也是世界范围内肝脏相关发病率和死亡率的主要原因。然而，由于其分子病因特征不明确，尚无有效的诊断或治疗策略。

2023年5月30日，中国医学科学院徐平、中国人民解放军总医院卢实春、复旦大学阮元元及武汉大学武军驻共同通讯在Gastroenterology（IF=34）在线发表了题为“Macrophage-derived cathepsin S remodels the extracellular matrix to promote liver fibrogenesis”的研究论文，该研究的目的是阐明肝纤维化的机制。该研究对临床纤维化肝样本进行了定量蛋白质组学分析，以确定失调蛋白。进一步分析了164例肝纤维化患者的血清。采用两种纤维化小鼠模型和多项生化实验来阐明肝纤维化的发生。通过蛋白质组学筛选，研究发现组织蛋白酶S上调是人纤维化肝细胞外基质重塑的中心节点。血清组织蛋白酶S水平升高可有效预测肝纤维化，即使在早期也是如此。

分泌的组织蛋白酶S在其c端切割胶原18A1，释放内皮抑素肽，该肽通过整合素α5β1信号直接结合并激活肝星状细胞，而Ctss 基因消融在体内通过内皮抑素减少显著抑制肝纤维化。进一步研究发现巨噬细胞是肝组织蛋白酶S的主要来源，脾切除术可有效降低纤维化肝中巨噬细胞的浸润和组织蛋白酶S的表达。在小鼠模型中，组织蛋白酶S的药理抑制改善了肝纤维化的进展。总之，该研究表明组织蛋白酶S作为一种新的促纤维化因子，通过重塑细胞外基质蛋白发挥作用，可能是肝纤维化诊断和治疗的一个有希望的靶点。

慢性肝病每年在全球造成约200万人死亡，纤维化是各种病因的慢性肝病的最终共同途径。然而，到目前为止，还没有有效的早期诊断标记物和抗纤维化药物。因此，了解肝纤维化进展的分子机制与开发新的筛查和治疗策略有关。肝纤维化是由慢性炎症引起的细胞外基质(ECM)蛋白过度积累引起的。在纤维形成过程中，失调的ECM蛋白组成发挥的功能超出了组织完整性和弹性。肝ECM分为：间质基质和基底膜。ECM重塑支持纤维化肝的结构重组和控制细胞行为。ECM成分的蛋白水解裂解是ECM重塑的另一种机制。

Canstatin/Tumstatin和内皮抑素肽分别来源于IV型和XVIII型胶原，可能抑制内皮细胞增殖和血管生成。在人类中，半胱氨酸组织蛋白酶家族包括11个成员。除了羧肽酶和氨基肽酶外，大多数半胱氨酸组织蛋白酶是在其蛋白质底物内切割肽键的内肽酶。组织蛋白酶在内溶酶体系统中高度表达，在许多生理过程中发挥关键作用，包括细胞内蛋白分解和主要组织相容性复合体(MHC) ii介导的免疫反应。此外，在各种病理状态下，组织蛋白酶经常通过降解丰富的ECM蛋白分泌到细胞外空间进行ECM重塑。

组织蛋白酶通过其他蛋白质的特异性加工，包括细胞因子和趋化因子，以及细胞外受体和细胞粘附分子的脱落，促进ECM重塑。半胱氨酸组织蛋白酶通常需要酸性环境才能显示最佳的内肽酶和/或外肽酶活性。除了组织蛋白酶S外，它们的活性只能在最佳pH值之外持续有限的时间，包括细胞外空间的中性pH。这表明组织蛋白酶S可能在半胱氨酸组织蛋白酶家族的细胞外作用中起着独特而关键的作用。

组织蛋白酶S促进肝纤维化（图源自Gastroenterology ）

一些研究报道了血浆组织蛋白酶B、D和L的水平与肝纤维化/肝硬化的发展呈正相关。此外，组织蛋白酶B、D和L通过调节多种细胞内信号通路，如Bcl-2、NF-κB、NLRP3信号通路，参与凋亡、自噬、肝星状细胞活化、炎症等多种生物学过程。然而，这些分子的调节机制主要涉及细胞内信号，因为它们的最佳pH值有利于酸性环境。该研究旨在阐明肝纤维化发生的机制。该研究可能揭示组织蛋白酶S作为肝纤维化诊断和治疗的一个有希望的靶点。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0016508523008120

转自：“iNature”微信公众号

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