再发Cell | 姜学军团队发现铁死亡监测独立于GPX4，并由性激素差异调节

铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化作用驱动的细胞死亡过程，与多种疾病有关。抑制铁死亡有两种主要的监测机制：一种是由谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)介导的，它催化磷脂过氧化物的还原；另一种是由酶介导的，如FSP1，它产生具有自由基捕获抗氧化活性的代谢物。

2023年6月1日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心姜学军团队在Cell 在线发表题为“Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones”的研究论文，该研究发现磷脂修饰酶MBOAT1和MBOAT2是铁死亡抑制因子，MBOAT1/2通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡，值得注意的是，它们的铁死亡监测功能独立于GPX4或FSP1。

MBOAT1和MBOAT2分别受到性激素受体（雌激素受体(ER)和雄激素受体(AR)）的转录上调。ER或AR拮抗剂联合诱导铁死亡可显著抑制ER+乳腺癌和AR+前列腺癌的生长，即使肿瘤对单药激素治疗耐药。

另外，2019年7月24日，空军军医大学陈志南及美国纪念斯隆凯特琳癌症中心姜学军共同通讯在Nature 在线发表题为“Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2–YAP signalling”的研究论文，该研究证明了细胞间相互作用和细胞内NF2-YAP信号在决定铁死亡中的作用，并且还表明NF2-YAP信号传导中的恶性突变可以预测癌细胞对未来诱导铁死亡的疗法的反应性。

2007年1月12日，纪念斯隆凯特琳癌症中心姜学军团队在Cell 在线发表题为“NEDD4-1 is a proto-oncogenic ubiquitin ligase for PTEN”的研究论文，该研究发现NEDD4-1是一个潜在的原癌基因，通过泛素化负调控PTEN，类似于Mdm2和p53的模式。

2003年1月10日，德州大学西南医学中心王晓东团队（姜学军为第一作者）在Science 在线发表题为“Distinctive Roles of PHAP Proteins and Prothymosin-α in a Death Regulatory Pathway”的研究论文，该研究揭示了癌蛋白ProT和肿瘤抑制因子PHAP在细胞凋亡中的调节作用。

作为一种特殊的细胞死亡形式，铁死亡在多种病理条件下起着至关重要的作用。铁死亡是由铁依赖性磷脂(PL)过氧化引起的，导致质膜破裂并最终引起细胞死亡。由于PL过氧化是正常细胞代谢和细胞经常遇到的各种应激的自然结果，因此需要监测机制来防止不必要的铁死亡。有两种主要的铁死亡监测机制:一种是由谷胱甘肽(GSH)过氧化物酶4 (GPX4)介导的，GPX4是已知的唯一一种将PL过氧化物(PLOOH)还原为相应的PL醇的哺乳动物酶，这使得GPX4和GSH合成成为抑制铁死亡的主要机制；另一种是由FSP1、DHODH、NOS2和GCH1等酶介导，这些酶产生具有自由基捕获抗氧化剂(RTA)活性的代谢物，从而终止PL过氧化—铁死亡的先决条件。

越来越多的证据表明，铁死亡作为一种先天的肿瘤抑制机制，介导多种肿瘤抑制因子的抗癌活性，铁死亡诱导作为一种潜在的癌症治疗方法，可以选择性地消除特定遗传背景的癌细胞，无论是作为单药治疗还是与其他靶向药物联合使用。尽管存在关于肿瘤细胞铁死亡如何参与或抑制抗肿瘤免疫的争议，但使用免疫能力强的小鼠进行的多项研究明确证明了铁死亡诱导对特定遗传背景的肿瘤的抗癌作用。因此，了解铁死亡的机制对基础生物学和疾病治疗十分有价值。特别重要的是确定是否存在独立于GPX4和RTAs的其他监测机制-癌细胞可能利用这些新机制来逃避铁死亡，反过来，这些机制可以为开发新的联合疗法提供启发。

机理模式图（图源自Cell ）

该研究利用全基因组CRISPR激活筛选，鉴定了膜结合O-酰基转移酶结构域2 (MBOAT2)，一种溶索-PL酰基转移酶(LPLAT)，作为一种铁死亡抑制基因。作者证明MBOAT2选择性地将单不饱和脂肪酸(mufa)转化为lyso-磷脂酰乙醇胺(lyso-PE)。由于PE-PUFA是PL过氧化的首选底物，也是铁死亡敏感性的主要决定因素，MBOAT2可以有效抑制铁死亡。

更重要的是，MBOAT2可以独立于GPX4和FSP1，通过PL重塑介导的监测机制来预防铁死亡。作者还发现另一个LPLAT成员MBOAT1通过类似的机制抑制铁死亡。值得注意的是，MBOAT2和MBOAT1分别被雄激素受体(AR)和雌激素受体(ER)直接上调。抗AR药物enzalutamide (ENZ)和ARV-110通过下调MBOAT2表达使AR+前列腺癌(PCa)细胞致敏，ER降解剂fulvestrant (Ful)通过下调MBOAT1表达使ER+乳腺癌(BCa)细胞致敏。总之，该研究证明了性激素信号通过MBOAT21 /2介导的PL重塑抑制癌细胞的铁死亡，这些调节事件可以用于治疗具有特定遗传背景的癌症。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00522-6

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！