Cancer Cell | 同济大学王平/方兰发现甲硫氨酸耗竭能促进STING通路介导的抗肿瘤活性

环GMP-AMP合成酶(Cyclic GMP-AMP synthase, cGAS)是细胞质DNA的主要传感器，激活I型干扰素信号，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。然而，目前尚不清楚cGAS介导的抗肿瘤活性是否受营养状况的影响。

2023年6月1日，同济大学王平及方兰共同通讯在Cancer Cell 在线发表了题为“Methionine restriction promotes cGAS activation and chromatin untethering through demethylation to enhance antitumor immunity”的研究论文，该研究报告了甲硫氨酸剥夺通过阻断cGAS甲基化来增强cGAS活性，甲基化是由甲基转移酶SUV39H1催化的。

该研究进一步表明甲基化以UHRF1依赖的方式增强cGAS的染色质隔离。阻断cGAS甲基化可增强cGAS介导的抗肿瘤免疫并抑制结直肠肿瘤发生。临床上，人类癌症中cGAS甲基化与不良预后相关。因此，该研究结果表明，营养应激通过可逆甲基化促进cGAS激活，并提出了靶向cGAS甲基化治疗癌症的潜在治疗策略。

细胞质DNA是一种危险信号,由循环GMP-AMP synthase(cGAS)感知，它产生了第二个信使cGAMP，从而激活STING(也称为MITA、ERIS和MPYS)- TBK1 - IRF3型I干扰素(IFN)通路。cGAMP-STING通路在先天免疫反应和癌症免疫方面具有重要作用。通过各种方法激活cGAMP-STING通路,如放疗或化疗,被认为是一个有前景的结合策略,与免疫检查点抑制剂(ICIs)和其他免疫肿瘤学药物。

营养膳食调制，特别是氨基酸限制,已成为重新编程肿瘤微环境的一种方法,并承诺治疗癌症。癌细胞有很高的代谢需求,与免疫细胞竞争氨基酸资源。肿瘤的内在机制和在肿瘤微环境中的代谢调节也可能有助于免疫逃脱或减少免疫反应。但目前还不清楚氨基酸的代谢是否对肿瘤内在的cGAS信号有任何影响,是否可以与电离辐射(IR)和ICIs联合进行癌症治疗。

该研究提供的证据表明，通过蛋氨酸剥夺阻断甲基化是染色质释放cGAS和促进cGAS活性的重要开关。甲基化的cGAS与UHRF1的结合促进了cGAS染色质的分离并抑制了其活性。值得注意的是，短期的蛋氨酸剥夺降低了cGAS的甲基化，降低了其染色质的黏着性，而长期的蛋氨酸剥夺不仅降低了cGAS的甲基化，还降低了H3K9me2/me3和DNA的甲基化，使UHRF1与染色质分离，进一步降低了cGAS的染色质黏着性。因此，cGAS甲基化可能通过甲基化依赖的cGAS-UHRF1相互作用或UHRF1与表观遗传修饰的核小体结合来促进其染色质隔离。该研究揭示了一种将cGAS与染色质分离并重新激活的机制。

甲硫氨酸代谢重编程对cGAS的影响（图源自Cancer Cell ）

癌细胞从外部环境中吸收蛋氨酸来促进其增殖并引发肿瘤。DMR增强癌症治疗的潜力已在小鼠模型和人类异种移植肿瘤中得到证实。此外，在体外共培养实验中，通过完全不添加蛋氨酸36-48小时，癌细胞与T细胞竞争蛋氨酸诱导T细胞凋亡和功能障碍，从而降低了H3K79me2.61。研究发现，在整个干预过程中，DMR降低了外周血中约三分之一的蛋氨酸浓度，并不影响肿瘤浸润的CD8+ T细胞的存活。但通过降低癌细胞和宿主免疫细胞中的cGAS甲基化和促进cGAS激活来增加细胞因子的产生和免疫浸润。总之，这些令人鼓舞的结果表明，蛋氨酸代谢的重编程对于癌症进展和癌症治疗的有效免疫反应至关重要。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00173-3

转自：“iNature”微信公众号

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