中华生物医学工程杂志, 2023,29(1) 方积乾.
摘要
本讲座介绍真实世界研究和随机对照试验的来龙去脉，说明如今学术界提倡两者相辅相成乃历史之进步。
本讲座阐述真实世界研究（real-world study，RWS）和随机对照试验（Randomized Controlled Trail, RCT）的来龙去脉。
1 真实世界研究
1.1 "真实世界研究"古已有之
东汉张仲景，广泛收集医方，确立"辨证论治"原则，写出传世巨著《伤寒杂病论》；唐代"药王"孙思邈，积累、记录民间医疗经验，完成著作《千金要方》和世上第一部国家药典《唐新本草》；明代"药圣"李时珍，踏遍群山，收集药物标本和处方，记录上千万字札记，历经27个寒暑，完成192万字巨著《本草纲目》。
西医也不乏先例。为研究当时盛行的放血疗法是否真实有效，PCA Louis（1745-1826）收集了重伤寒患者资料，39例放血治疗，平均生存时间25.5 d，而未放血治疗者13例，平均生存时间却是28 d；又收集伤寒恢复期患者，62例放了血，平均带病期为32 d，而未放血者，平均带病期为31 d；以此为证，Louis宣告放血疗法无效。J Civiale（1792-1867）探索一种去除膀胱结石的无血方法（碎石术），分别统计了传统手术和碎石术的死亡率，前者是1237/5715=21.6%，后者是6/257=2.3%，雄辩地说明了碎石术的有效性。
无论中医还是西医，先辈们基于"真实世界"的临床资料，分析、研究，形成"真实世界证据"，致使学科发展壮大，绵延至今。
1.2 现代"真实世界研究"
真实世界研究（Real-World Study，RWS）作为本世纪的一个新概念，横空出世，深受欢迎；一般是指基于真实世界数据（Real-World Data，RWD），经过科学分析，获得真实世界证据（Real-World Evidence，RWE）的研究模式。
尽管人们普遍重视RWD，但是，其定义却各有所见；有人调查了53篇综述文章和20位代表人物，归结出38种定义，分为4类：（1）数据来自非随机对照试验（non-randomized controlled trial），20/38=53%；（2）数据来自非干预性或非对照试验（non-interventional/non-controlled），9/38=24%；（3）数据来自非实验性场合non-experimental setting），5/38=13%；（4）其它，4/38=11%。
普遍接受的观点是：并非研究者干预下产生的、来自真实世界的与健康、医疗有关的数据。
2 随机对照试验
2.1 实验设计的统计学理论
现代统计学奠基人RA Fisher（1890-1962）在英国一个农业试验站工作时，创立了实验设计三原则：对照（control）、随机化（randomization）与适当组织。以研究新种子的田野实验为例，播种新种子获得高产，未必能归功于新种子，或许是优越的水土、阳光等其它因素作用的结果，仅当类似优越的水土、阳光等其它因素作用之下，旧种子的产量明显地不如新种子，人们方可认为新种子带来高产；这里，旧种子就是对照；为保证新旧种子同等享用水土、阳光等其它因素，随机地安排播种地段；在实验的诸多环节采取适当组织措施，贯穿对照与随机化原则，以保证全过程公平、公正。
2.2 随机对照试验进入法规
英国医学统计学家AB Hill (1897-1991)首先将Fisher的随机、对照原则成功应用于链霉素治疗肺结核的临床疗效研究：从多个中心收集病人，随机地分到链霉素加卧床休息组和单纯卧床休息组；病人的X片由两位放射学家和一位临床学家独立评价；最后，链霉素加卧床休息组在生存和X片改善两方面都有较好结局。这是世上第一项随机对照临床试验（Randomized Controlled Trail, RCT），多中心且盲法评价。
这一先进技术迅速影响大西洋彼岸，美国人J Salk (1914-1995)实施了一项评价脊髓灰质炎疫苗预防小儿麻痹或死亡的大规模研究：当时脊髓灰质炎年发病率为1/2000左右；为了显示疫苗能够改善这麽小的发病率，需要有180万儿童参与，在美国医学专业人士、卫生健康当局和成千上万志愿者帮助下，四分之一参与者得到了随机化；最终，这项多中心、安慰剂对照的双盲试验肯定了该疫苗效果，命名为Salk疫苗。
鉴于随机对照临床试验的科学性，上世纪60年代，美国食品与药品监管机构FDA规定了一整套制度，将其列为确定药物疗效的标准方法；随之，世界各国普遍效仿。无愧于此，历经半个世纪，随机对照临床试验确实为新药开发立下汗马功劳。
3 盈则必亏，过犹不及
3.1 随机对照试验受宠有余
上世纪后叶，循证医学（Evidence Based Medicine，EBM）兴起，倡导医生将世上科学研究所获最佳证据应用于临床实践，有效地更换旧的诊断或治疗方法。大量循证医学的文字资料和培训班宣传医学研究设计、测量和评价的方法学，深入浅出地推广随机对照临床试验，积极带动了医学决策的科学化。有一个"证据金字塔"十分流行，将随机对照试验或者基于多项随机对照试验的系统评价所获证据置于塔尖，列为最高级证据，而出自观察性研究或其它模式的证据则依次排在后面。循证医学如此溺爱随机对照试验，实乃医学统计学家始料不及。
3.2 随机对照试验的局限性
平心而论，任何事物都有局限性，随机对照试验并不例外。
首先，以患者为对象的实验研究并非总能得到伦理委员会的批准；即便获批，并签署了"知情同意书"，试验组服用新药，"对照"组服用"安慰剂"或明知低效的"常规药"，后者岂非为该研究而"牺牲"!?与此同时，被"随机化"、"双盲"的患者若有意识，不免担忧自己的运气，会不会从精神上影响疾病的转归？相反，观察性研究的数据来自"真实世界"，那里的医疗行为不受"随机化"的干预；有人服用新药，亦有人服用常规药，或者不服药，自然存在"对照"。
第二，出于种种原因，随机对照试验的对象往往是高度选择的，较少选择年老、病重、合并症多的患者，其成果未必适用于全体临床患者；"试验"必须在特定、严格控制的条件下进行，显示的是药物在理想环境下的效力（efficacy），往往不能外推到"真实世界"。相反，观察性研究的对象包含各种级别和类型医疗机构的各类患者，所得证据反映的是临床一线的效果（effectiveness），具有相当的普遍性。
第三，随机对照试验费用昂贵，不可能观察较多患者，亦不可能随访较长时间，未必反映临床全过程；罕见病药物的随机对照试验难度更大，即使成功，由于市场需求稀少，投入的巨额资金得不到回报，制药企业不愿问津。相反，观察性研究的数据是医学实践的记录，长期积累而无需巨额费用；基于完善的队列资料既可前瞻地考察疾病演变的前因后果，又可系统地回顾不同结局患者当初的差异。这更是随机对照试验所望尘莫及。
3.3 质疑"金标准"声声不绝
塔尖上的随机对照试验，一度被误传为"金标准"("gold standard")！甚至有人误以为"非RCT就不科学"，唯有RCT才予以基金资助……然而，实践中，人们对随机对照试验的局限性感受益深，久而久之，医学界自内向外的不安情绪按捺不住了。
传说中，未经随机化和对照等严格控制，真实世界数据质量低下，观察性研究往往高估治疗效果，果真如此？2000年，J Concato在N Engl J Med发文，就5个重要临床课题在Medline数据库搜索到1991-1995期间发表的99篇文献，比较随机对照试验和队列研究或病例-对照研究对相同治疗手段的评价，发现两类研究的平均结果明显地相似。以卡介苗预防活动性肺结核为例，13项随机对照试验估计，注射疫苗患者的相对危险度（Relative Risk，RR）为0.49（95%置信区间，0.34 to 0.70），点估计的范围为（0.20，1.56），而10项病例-对照研究估计，注射疫苗患者的优势比（Odds Ratio，OR）为0.50（95%置信区间，0.39 to 0.65），点估计的范围为（0.17，0.84）（注：在统计学上，疾病发生概率较小时，RR≈OR）；分别就5个重要临床课题作类似比较，结论是"与随机对照试验相比，良好设计的观察性研究并不系统地高估疗效"。
2005年，PM Rothwell在Lancet上发文，质疑随机对照试验的外部有效性；2010年，中国糖尿病专家杨文英领衔，在Diabetes Research and Clinical Practice呼吁以观察性研究"超越随机对照试验的壁垒"；2014年，R Kones等在Curr Med Res Opin发文，反对慢性病指南中排斥"非RCT证据"；2016年Chavez-MacGregor在J Clin Oncol抨击，随机对照试验与观察性研究不该势不两立；2017年，美国前疾病与预防控制中心主任TR Frieden在N Engl J Med发文，号召卫生健康决策超越随机对照试验的壁垒。
正如2019年AS Ahuja在Integrative Medicine Research上题为"循证医学何必以RCT为金标准？"一文的结语所说："总之，我愿意说RCT是医学研究的重要工具，有助于以更有效的治疗改善患者的健康。然而，如果特定条件下，没有RCT，或者RCT不可行，医生们就该利用与RCT比肩的、良好设计的观察性研究所产生的最佳证据。"
4 真实世界研究呼之复出
4.1 信息化新世纪
信息化新世纪的到来，医药领域大数据的存在，自然形成了信息大开发的需求；统计学家顺应潮流，深入研究因果推断的理论和方法，数据科学的新方法不断涌现，为新时代的真实世界研究做好了充分的技术准备。
4.2 医药监管部门顺势而上
2016年，美国国会通过《21世纪治愈法案》，明确FDA可以在合适情况下使用真实世界数据，作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发的审批证据。中国药品监督管理局于2020和2021年先后发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》和《用于产生真实世界证据的真实世界数据（试行）》；此外，采用真实世界研究支持儿科药物、罕见疾病药物等监管决策的指导原则也相继发布，为真实世界证据支持药物研发与审评奠定了基础。
5 结语
随机对照试验和真实世界研究，使用恰当，皆为良器；相辅相成，乃历史之进步。（见图1）
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