大麻二酚通过抑制巨噬细胞的交替激活重塑肿瘤微环境，并与抗PD-1在癌症中协同作用

【写在前面】：本期推荐的是由南京大学医学院附属医院南京鼓楼医院风湿免疫科，南京大学\南京大学生命科学学院药物生物技术国家重点实验室\上海交通大学附属第六人民医院普通外科等研究团队合作近期发表于Journal of Pharmaceutical Analysis (IF14.028）的一篇文章，揭示单细胞分析大麻二酚通过抑制巨噬细胞的交替激活而重塑肿瘤微环境，并与抗PD-1在癌症中协同作用。

【题目及作者信息】

Single-cell analyses reveal cannabidiol rewires tumor microenvironment via inhibiting alternative activation of macrophage and synergizes with anti-PD-1 in colon cancer

【摘要】（阅读原文为主）

结直肠肿瘤通常会产生一种免疫抑制微环境，阻止它们对免疫疗法产生反应。大麻二酚（CBD）是一种来自大麻植物的非精神活性天然活性成分，具有多种药理作用，包括神经保护、止吐、抗炎和抗肿瘤活性。本研究旨在通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞ATAC测序（scATAC-seq）技术阐明CBD的特异性抗癌机制。在这里，我们报道了CBD通过调节抑制性肿瘤微环境（TME）来抑制结直肠癌的进展。我们的单细胞转录组和ATAC测序结果表明，CBD在肿瘤中抑制M2样巨噬细胞，并在强度和数量上促进M1样巨噬细胞。此外，CBD显著增强了M1样巨噬细胞与肿瘤细胞之间的相互作用，恢复了巨噬细胞固有的抗肿瘤特性，从而阻止了肿瘤进展。从机制上讲，CBD改变了巨噬细胞的代谢模式和相关的抗肿瘤信号通路。我们发现CBD通过抑制PI3K-Akt信号通路和相关下游靶基因，抑制巨噬细胞的选择性激活，并将代谢过程从氧化磷酸化和脂肪酸氧化转移到糖酵解。此外，CBD介导的巨噬细胞可塑性增强了异种移植小鼠对抗PD-1免疫疗法的反应。总之，我们对CBD的抗肿瘤作用提供了新的见解。

图文摘要

通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）和单细胞ATAC测序（scATAC-seq）研究了大麻二酚（CBD）治疗后小鼠MC38异种移植物肿瘤中所有细胞类型的肿瘤微环境（TME）。CBD通过抑制PI3K-Akt信号通路和相关下游靶基因，抑制巨噬细胞的选择性激活，并将代谢过程从氧化磷酸化和脂肪酸氧化转移到糖酵解，从而缓解抑制性免疫微环境，恢复巨噬细胞的内在抗肿瘤作用。此外，CBD介导的巨噬细胞可塑性增强了异种移植小鼠对抗PD-1免疫疗法的反应。

【前言】

结直肠癌（CRC）是一种恶性上皮性肿瘤，是第三常见的癌症类型，也是导致癌症死亡的第二大原因。随着更有效的治疗方法，特别是免疫疗法的出现，患者的预后在过去20年中显著改善。癌症免疫治疗在癌症治疗方面实现了一场革命，包括检查点抑制剂和过继性细胞治疗，它们可以操纵免疫系统识别和攻击癌细胞。然而，尽管免疫疗法取得了临床成功，如抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1的抗体，以及嵌合抗原受体（CARs）T细胞疗法，但只有一部分患者对免疫疗法有完全反应；其原因尚不清楚。因此，迫切需要进一步深入了解CRC的免疫治疗机制以及确定新的治疗方法。

大麻二酚（CBD）是一种来自大麻植物的非精神活性天然活性成分，具有多种药理作用，包括神经保护、止吐、抗炎和抗肿瘤活性。它已于2018年被美国食品药品监督管理局批准用于治疗儿童癫痫。与精神活性成分四氢大麻酚（THC）相比，CBD对大麻素受体CB1和CB2的亲和力较低。几项研究表明，CBD具有很强的抗肿瘤能力，但其潜在的作用机制尚不清楚。在本研究中，我们研究了CBD对TME的影响。我们发现，CBD将TAM从免疫抑制的M2模式重新编程为抗肿瘤的M1模式，并提高了癌症免疫治疗的疗效。进一步的实验表明，CBD通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-Akt信号传导诱导巨噬细胞的代谢重编程。我们的研究结果强调了CBD在肿瘤进展过程中调节免疫抑制微环境的作用。

【结果部分】

1.大麻二酚CBD抑制小鼠移植性癌症的生长。

2.CBD抑制MC38移植瘤生长的单细胞RNA-seq分析。

3.CBD促进M2样巨噬细胞向M1样巨噬细胞的极化。

4.鉴定了维持巨噬细胞亚型身份的特异性调节因子。

5.载体和CBD治疗组骨髓细胞scRNA-seq和scATAC-seq数据的综合分析。

6.CBD抑制巨噬细胞的体外选择性激活。

7.CBD通过抑制PI3K/Akt信号传导调节巨噬细胞极化。

8.CBD和PD-1抗体的组合显示出更强的抗肿瘤作用。

9.图文摘要

【结论与讨论】

研究报告称，四氢大麻酚可通过大麻素受体2损害肿瘤特异性T细胞的功能，从而降低PD-1阻断的治疗效果。我们没有在体外用CBD观察到这样的结果。因此，需要进一步研究CBD对抗肿瘤免疫系统的调节。还应澄清CBD调节巨噬细胞的具体靶点。总之，本研究表明，CBD抑制巨噬细胞的交替激活，以调节抑制性肿瘤免疫微环境，并改善癌症免疫治疗的疗效。我们的研究为CBD的抗肿瘤作用提供了新的见解，这可能是大麻素未来在抗肿瘤市场应用的理论基础。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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