哈佛医学院等揭示青黛衍生物纳米制剂可改善递送治疗胶质母细胞瘤

【写在前面】：本期推荐的是由哈佛医学院布莱根妇女医院神经外科Harvey Cushing神经肿瘤学实验室\布朗大学勒哥雷塔癌症中心神经外科病理学和实验医学系等研究团队合作近期发表于Cell Reports Medicine (IF16.988）的一篇文章，揭示靛玉红纳米颗粒制剂，改善了递送，并在临床前GBM模型中显示出疗效。

【题目及作者信息】

PPRX-1701, a nanoparticle formulation of 6′-bromoindirubin acetoxime, improves delivery and shows efficacy in preclinical GBM models

【摘要】（阅读原文为主）

中药青黛主成分靛玉红衍生物通过一系列机制显示出治疗癌症的潜力。本研究考察了6′-溴靛玉红-3′-乙酰肟（BiA）对胶质母细胞瘤（GBM）免疫抑制机制的影响，并评估了BiA纳米颗粒制剂PPRX-1701在免疫活性小鼠GBM模型中的疗效。转录组学研究表明，BiA下调免疫相关基因，包括吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO1），这是肿瘤细胞中色氨酸-犬尿氨酸-芳香烃受体（Trp-Kyn-AhR）免疫抑制途径的关键酶。在GBM干细胞样细胞共培养模型中，BiA在体外阻断干扰素-γ（IFNγ）诱导的IDO1蛋白表达，并增强T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。PPRX-1701可到达颅内小鼠GBM，并显著提高体内免疫活性GBM模型的存活率。研究结果表明，BiA通过对GBM中重要免疫治疗靶点的作用提高了小鼠GBM模型中的存活率，并且可以通过PPRX-1701（BiA的纳米颗粒注射制剂）有效递送。

图文摘要

【前言】

胶质母细胞瘤（GBM）是一种恶性脑肿瘤，仍然是最可怕的癌症之一。尽管有一个公认的标准，即最大限度的手术切除，然后放疗加上替莫唑胺（TMZ），但中位生存期仍约为15个月。GBM的特征是快速生长、侵袭、血管生成、异质性，以及免疫抑制。近年来，免疫疗法已成为治疗某些癌症的一种潜在的治疗方法。然而，迄今为止，使用这些方法的临床试验表明，对GBM的疗效有限。这可能部分解释为GBM肿瘤微环境（TME）的性质-一种缺氧、酸性和免疫抑制免疫/炎症细胞富集的环境，促进肿瘤发展和治疗耐药性。

我们之前鉴定出6′-溴靛玉红-3′-乙酰肟（BiA）是一种抗侵袭和抗血管生成的化合物，在裸鼠的人类GBM异种移植物模型中具有治疗作用。BiA是靛玉红的化学衍生物，靛玉红是青黛植物中的天然产物，也是中药当归龙荟丸的成分，其已被用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）。靛玉红及其衍生物的体外和动物研究表明具有抗炎、抗肿瘤和神经保护作用。从机制上讲，BiA和其他靛玉红类似物作为ATP竞争性蛋白激酶抑制剂具有广泛的选择性。据报道，高亲和力靶标包括GSK-3、Src家族、JAK2和一些受体酪氨酸激酶。这些化合物的临床开发因溶解度低而受到阻碍，这限制了生物利用度、疗效和递送。

PPRX-1701是一种合成纳米颗粒制剂，由可生物降解的聚丙交酯-乙交酯（PLGA）网络中的亚微米BiA颗粒组成，可进行静脉递送。在这里，我们发现BiA抑制IDO1的表达，IDO1是GBM-TME免疫抑制途径中的关键酶。使用PPRX-1701，我们能够在体内递送BiA并阻断小鼠GBM模型中的肿瘤生长。这与TME的改变有关，表明其具有抗肿瘤免疫反应的潜力。这项研究证明了BiA在GBM中的免疫调节作用，支持该方法的进一步发展。

【结果部分】

1.BiA抑制免疫抑制基因的表达，并使GBM细胞对T细胞介导的杀伤敏感。

2.评估PPRX-1701对GBM细胞生长、侵袭和肿瘤靶向的影响。

3.BiA/PPRX-1701可抑制IDO1的表达，延长小鼠GBM的存活时间。

4.BiA-PPRX-1701治疗影响GL261肿瘤微环境。

【结论与讨论】

总之，这项工作中提供的数据确定PPRX-1701/BiA是一种潜在的候选药物，可以促进GBM现有的免疫治疗方法。我们能够证明PPRX-1701是一种很有前途的药物，有可能靶向GBM的多种特征，包括肿瘤免疫相互作用。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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