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题目：Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年5月3日
通讯作者单位：加州大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06036-1
主要内容：
肿瘤细胞可以与大脑中的神经元形成连接。对有关人类脑癌的各种类型的证据的研究揭示了这些肿瘤-神经元的相互作用如何影响认知和生存时间。
对于一种常见的、普遍致命的成人脑瘤，即恶性胶质瘤，目前几乎没有有效的治疗方法。尽管这些肿瘤只存在于中枢神经系统中，但人们对恶性胶质瘤细胞与人类大脑中860亿个神经元之间的相互作用了解甚少。这一点尤其重要，因为大多数患有这种疾病的人都会出现渐进式的认知能力下降，使他们在最后几个月里失去了生活质量。克里希纳等人在《自然》杂志上撰文指出，恶性胶质瘤可以通过改变脑电路来生长，从而夺走宿主的认知功能，最终导致死亡。这些见解可能会带来治疗胶质瘤的根本性新方法，并提供一种限制受影响个人认知能力下降的手段。
人脑是一个复杂的系统，涉及大规模专门的神经元群体之间高度协调的相互作用，称为神经网络。这些网络的动态性和可塑性，即通常所说的神经可塑性，构成了发展和学习的基础，同时也具有其他功能，包括从脑损伤中恢复。神经可塑性的最基本单位是两个神经元之间的接触点--这种连接结构被称为突触，允许信息在大脑内传播并传到身体的其他部分。所有人类的思想、行动、情感和记忆都存在于由突触介导的电化学信号的网状结构中。
在克里希纳及其同事提出这项工作之前，人们普遍认为胶质瘤损害神经和认知功能的方式有几种：通过浸润和影响脑组织；通过压迫邻近组织；通过诱发肿瘤周围的肿胀4；或者可能通过 "血管窃取 "来竞争血液供应（图1）。作者现在揭示了一个以前未知的机制，即胶质瘤通过突触重塑劫持神经可塑性，从而主动改变大脑的结构，以满足自己的需要。利用这种诱导的神经可塑性的能力使胶质瘤能够接受额外的神经元信号并增殖。
一系列令人信服的工作表明，神经系统的活动可以使胶质瘤生长。此前有报道称，神经元和胶质瘤之间会形成工作突触（那些具有电生理功能的突触）。去极化电流是大脑中神经元激活和信息流的根本基础，它能促进胶质瘤的强劲增殖。在神经纤维瘤病的情况下，视觉通路中的神经元活动似乎能促进肿瘤的生长（肿瘤发生）。克里希纳及其同事的工作表明，有意识的思考，以及通过语言机制的思维活动本身，似乎也能促进肿瘤的生成，显示了大脑和思维之间的意外联系。克里希纳及其同事探讨了这些肿瘤与神经元回路接触以促进突触可塑性的机制。
作者开始的这些研究显示，浸润在大脑中的胶质瘤劫持了网络可塑性，并利用自愿的精神活动来增长。这一点在语言任务中得到了证明，即要求在脑部手术中保持清醒的人说出
中的项目，并在手术中记录他们的脑表面活动。肿瘤浸润的脑区与公认的语言区相距甚远，而且可能是通常不参与语言网络的区域，但仍显示出与任务相关的大脑活动的增加。这种寄生的可塑性没有提供额外的计算能力来区分简单和更复杂的单词。
作者进行了一项多尺度分析，将突触的形成与大脑中的大规模网络联系起来，使用脑磁图（MEG）技术来检测由大量神经元群体的电活动产生的小磁场。据说在这些磁场中显示出相关波动的大脑区域在功能上是相连的。作者通过研究来自肿瘤浸润的脑组织的不同区域的MEG信号如何与大脑的其他区域相关联，评估了胶质瘤不同亚区的连接。肿瘤的一部分被划分为拥有高或低功能连接（HFC或LFC）。
在HFC区域，参与神经回路组装的基因，包括编码蛋白质TSP-1的基因，表达得比平时更高。TSP-1是一种参与突触形成的蛋白质，通常由称为星形细胞的健康细胞分泌。在分子水平上诱发突触变化的胶质瘤区域被发现在其与整个大脑的连线上出现了改变。
为了更详细地研究HFC区域突触的形成，Krishna及其同事进行了一系列的实验，涉及的技术包括使用被称为器官的三维培养细胞，其中包含肿瘤细胞。发现来自胶质瘤HFC区域的细胞与共同培养的神经元结合得更好，与来自LFC区域的细胞相比，显示出更多的电活动。这些发现与理解胶质瘤患者的相关症状有关。这些症状可能包括癫痫发作，这可能是通过胶质瘤的这一新兴亚区在细胞水平上调节突触形成的作用而触发的。
与作者关于TSP-1在胶质瘤介导的突触形成中具有关键作用的假设相一致，作者报告说，当TSP-1被添加到与神经元共同培养的胶质瘤的LFC区域时，类器官模型的行为与与肿瘤HFC区域的细胞共同培养的类器官相关的行为相似。相反，当TSP-1抑制剂加巴喷丁被添加到共培养物中时，胶质瘤的增殖被减少。此外，将富含TSP-1的胶质瘤浸润的脑组织移植到小鼠大脑的海马区时形成了突触。
在接触到沐浴过神经样本的液体（神经元条件培养基）后，HFC胶质瘤细胞显示出更大的侵袭性，并发展出称为肿瘤微管的细胞外延，将肿瘤细胞连接在一起。这些微管可能会放大神经活动的输入电流的影响。鉴于微管连接的胶质瘤细胞可以逃避通常由放射治疗引起的细胞死亡，这些发现的影响是深远的。
在小鼠和人类中，富含功能连接的胶质瘤与较差的生存率和认知能力下降有关。该研究表明，胶质瘤通过寄生在神经可塑性上劫持大脑的计算能力，从而以牺牲认知功能为代价进行生长。因此，胶质瘤患者的认知能力下降可能是一个独立的生存不良预测因素。生理思维和肿瘤之间在大脑中的这种电气对话，坦率地说是一个令人惊愕和震惊的概念。通过这种劫持，胶质瘤表现出一种独特的可塑性，这也许只适合于内在的心灵肿瘤。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06036-1
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