Nature：EDA2R-NIK信号促进与癌症恶病质有关的肌肉萎缩

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题目：EDA2R–NIK signalling promotes muscle atrophy linked to cancer cachexia

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年5月10日

通讯作者单位：Koc大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06047-y

主要内容：

慢性疾病期间的肌肉流失是一种威胁生命的情况，目前还没有有效的治疗方法。确定一个潜在的分子机制可能提供新的治疗目标。

体重下降在患有慢性炎症的人中很常见，如癌症、心血管疾病、感染和新陈代谢紊乱。这些人表现为食欲下降，骨骼肌和脂肪量减少--这是一种叫做恶病质的多器官综合征的表现。与没有恶病质的人相比，患有癌症和恶病质的人对治疗反应不佳和死亡的风险更高。缓解恶病质的努力包括营养干预、锻炼计划和针对可疑介导分子的药物治疗。然而，针对目前分子目标的干预措施不足以扭转这种肌肉损失。Bilgic等人在《自然》杂志上撰文，描述了一种参与肌肉退化的分子机制，为解决恶病质问题提供了新的治疗目标。

肌肉质量是通过蛋白质合成和降解之间的平衡来维持的。恶性肿瘤相关的肌肉损失或萎缩的特点是蛋白质过度降解和蛋白质合成减少。饮食和运动的结合被认为可以促进蛋白质的合成。然而，为了防止蛋白质过度分解，有必要确定参与相关炎症的分子，以及分子信号级联汇聚的枢纽。

被称为细胞因子的促炎分子，如TNF-α、IL-6和TWEAK，已经通过激活下游转录因子蛋白NF-κB而与肌肉损失有关。这一途径引发了蛋白降解（蛋白分解）酶的表达和激活。在与癌症相关的恶病质的动物模型中，抑制这些细胞因子或其受体可以减轻肌肉损失。然而，这种策略在临床研究中被证明是不够的，暗示了其他介质的参与。

Bilgic等人揭示了由EDA蛋白（特别是这种蛋白的一个版本，称为EDA2，或EDA-A2）、其受体EDA2R以及下游信号分子NIK和NF-κB组成的信号通路，是癌症相关恶病质动物模型中肌肉萎缩的原因（图1）。作者报告说，在小鼠和人类中，编码EDA2的基因在各种肌肉萎缩疾病的骨骼肌中的表达水平高于正常水平。在体外向小鼠或人类衍生的肌肉细胞（肌管）添加EDA导致其大小减少，并诱导参与肌肉萎缩的基因的表达。同样，通过向小鼠肌肉注射表达EDA2的病毒，驱动EDA2的更高表达，导致注射部位的肌肉损失。

作者表明，EDA2通过激活NF-κB诱导蛋白NIK而导致肌肉萎缩。NIK是一种被称为激酶的酶，对NF-κB信号通路至关重要，该通路与许多慢性炎症性疾病有关。经过基因工程改造的、缺乏EDA2的肿瘤小鼠可以避免体重下降和肌肉萎缩，但不能避免脂肪量的减少，这表明EDA2信号轴在癌症相关的恶病质期间介导肌肉损失。

Bilgic及其同事进一步阐明了在癌症相关的恶病质期间Eda2r基因的表达是如何在骨骼肌中被上调的。在作者测试的促炎症细胞因子中，只有OSM增加了培养的肌管中Eda2r的表达。OSM是IL-6系列细胞因子的一员，并通过其受体蛋白OSMR10发出信号。作者发现，患有恶病质的小鼠血浆样本中的OSM水平高于没有恶病质的小鼠的样本，并显示OSM能直接促进肌肉萎缩。这些影响是肌肉内在的，因为骨骼肌中编码OSMR的基因Osmr的消融足以防止Eda2r表达的上升和萎缩。

Bilgic及其同事的研究结果加强了慢性炎症是组织破坏的核心媒介的想法。尽管这项研究表明，靶向OSM和/或EDA2途径可能改善肌肉萎缩，但要在临床上取得成功，还需要考虑几个方面。例如，仔细选择存在这些炎症分子的病人，可能会发现那些能从阻断这些介质中获益最多的人。识别这些人的重要性在于，这些炎症途径有不同的影响，而且在疾病的前期、恶性肿瘤和称为难治性恶性肿瘤的晚期阶段，可能存在不同层次的细胞因子参与。目前，对这些疾病阶段的研究受到限制，因为缺乏能完全再现与病情相关的病理生理学变化的动物模型。

因为肌肉流失和恶病质在各种慢性炎症性疾病中都有，所涉及的各种免疫和代谢背景可能提供不同的恶病质促进信号。因此，迫切需要改进的机理洞察力，以支持早期诊断和对恶病质患者进行更好的分类。一个针对单一分子的 "灵丹妙药 "来扭转与恶病质相关的肌肉损失可能并不存在。相反，体育锻炼和营养干预，以及针对炎症聚合中心的药物治疗，最好是考虑到器官的特定影响，可能是开发有效治疗恶性肿瘤的关键。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06047-y

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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