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题目：A phosphate-sensing organelle regulates phosphate and tissue homeostasis
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年5月3日
通讯作者单位：洛克菲勒大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06039-y
主要内容：
无机磷酸盐是细胞代谢和信号传递的一种基本矿物质。研究发现，一种果蝇的细胞器可以以磷脂的形式储存这种化学物质，在需要时释放出来。
没有无机磷酸盐（Pi），我们的细胞就没有DNA，没有ATP分子来储存能量，也没有磷脂来形成膜。然而，研究人员并不完全了解磷酸盐是如何在动物细胞中代谢或储存的，也不知道它如何作为一种信号让细胞进行交流。Xu等人在《自然》杂志上发表文章，他们在果蝇（Drosophila melanogaster）的内脏中发现了一个可以储存Pi的细胞器。这一发现揭示了苍蝇是如何维持Pi水平以防止饥饿的。
Xu及其同事正在研究果蝇肠道内上皮细胞的更替。与人类的小肠一样，成年果蝇中肠的上皮组织由吸收性和分泌性细胞组成，定期由祖先补充。作者提出了一个有趣的观察，即如果他们阻止Pi摄入肠道细胞（他们通过几种方式实现，包括通过使用化学处理和饮食），肠道祖细胞的增殖就会大量增加。因此，他们寻找一种可能编码磷酸盐传感器或转运器的基因，从而将缺失磷酸盐与增殖联系起来。
研究人员确定了一个这样的基因，他们将其命名为Pi-sensitive XPR1 orthologue（PXo）。该基因编码一个高度进化保守的磷酸盐转运体。他们表明，抑制PXo蛋白的产生或删除苍蝇肠道细胞中的PXo会导致肠道细胞产量的增加，这与阻断Pi摄入的效果是一致的。重要的是，一些实验表明，这不是简单地由营养缺乏使肠道细胞生病并引发组织损伤反应造成的。
Xu等人证明，PXo不位于细胞膜上。相反，它存在于以前未被描述的细胞器中，作者在吸收细胞和一些祖细胞中发现了这些细胞器，但在位于苍蝇其他地方的细胞中却很少。作者将这些细胞器命名为PXo体。
如何确定这些结构是真正的细胞器？细胞器被定义为执行特定功能的细胞内（通常是有膜的）小室。例如，一个称为内质网（ER）的细胞器是蛋白质合成的主要场所，而另一个高尔基复合体则处理和储存这些蛋白质。Xu等人使用组织染色技术显示，PXo体是酸性的，富含脂质，并位于ER附近，支持其作为细胞器的身份。然后他们用电子显微镜显示，这些细胞体是多颗粒的--即由洋葱状结构的多层膜组成。
为了分析PXo体的确切构成，徐和同事设计了一个巧妙的纯化方案，只从细胞中提取含有PXo的细胞器。高分辨率质谱分析显示，它们强烈地富含磷脂，磷脂构成了细胞器的许多膜，可被分解为能量。作者表明，Pi饥饿和通过饮食富集可以调节PXo体的大小和磷脂的比例，这表明PXo体负责动态的Pi储存（作为磷脂）和释放（图1）。
作者使用复杂的遗传学工具对Pi进行了可视化，显示出PXo的缺失大大降低了细胞Pi的水平，将PXo体与Pi水平的维持巧妙地联系在一起。而当Pi较低时，PXo体被称为溶酶体的细胞器吞噬，溶酶体含有降解酶，允许Pi被释放并被细胞使用。
与PXo体类似的富含磷脂的多细胞器，被称为片状体（LBs），已在几种哺乳动物细胞类型中得到描述。LBs分泌脂质和蛋白质的专门混合物，维持皮肤、肺和胃的保护屏障。然而，Xu及其同事表明，苍蝇中PXo的缺失并不影响肠道屏障的完整性。此外，PXo体的质谱分析显示，制造LBs所需的蛋白质的苍蝇等价物并不存在，并显示PXo体中存在的磷脂与LBs中的不同。因此，作者得出结论，PXo体与LBs不同。
在最后一组实验中，作者重新审视了他们最初的观察结果，以确定在没有Pi的情况下，是什么介导了肠道增殖。他们寻找PXo相互作用的蛋白质，并确定了STRIPAK，这是一种参与细胞器之间交流的蛋白质复合物。吸收细胞中PXo的缺失导致STRIPAK复合体成分Cka的水平大幅提高，该成分在细胞核中积累。Cka然后招募压力诱导的蛋白激酶JNK，该酶已知可诱导附近祖细胞的增殖。
肠道在营养物质匮乏时激活细胞增殖，这似乎有悖常理，但作者认为这可能是一种补偿机制，以产生更多的吸收性细胞，从而最大限度地吸收稀缺的膳食Pi。对不同微量营养素饥饿的反应研究不足，这些稀缺的营养素可能需要专门的机制来确保从饮食中获得足够的营养。其他微量营养素，如锌，储存在苍蝇、线虫（Caenorhabditis elegans）和啮齿动物的囊泡中。在苍蝇中，这些储存锌的颗粒被发现在Malpighian小管中，相当于昆虫的肾脏。然而，缺锌可能不会引发肠道细胞的增殖，作者在Pi背景下的建议是否得到证实，还有待观察。
另一个假设是，Pi的稀缺会增加增殖，从而产生不同的吸收细胞，这些细胞的磷脂含量减少，这可能会影响它们的膜特性。通过调节其吸收细胞的膜成分，肠道可能能够以不同的方式处理营养物质，也许能使苍蝇更好地应对营养挑战。
徐和同事的工作是一个很好的例子，说明果蝇复杂的生理结构和容易诱导的基因突变，可以应用于分析基本的细胞生物学过程，揭示饮食、细胞器生理学和组织平衡之间的联系。这些发现也增加了越来越多的工作，指出了微量营养素在生理学中的作用。另一个例子是肠道蛋白Hodor，它驱动锌诱导的苍蝇幼虫的食欲和食物偏好的变化。了解Pi饥饿是否也导致采食行为的改变将是有趣的。相反，锌的可用性、Hodor和肠道上皮的更新之间可能存在的联系，如对PXo的描述，值得进一步调查。
肠道与肾脏和骨骼一样，被认为是调节体内Pi水平的关键器官之一，但对哺乳动物的Pi感应还没有完全了解。关键是看是否能在哺乳动物细胞中发现与PXo体类似的多细胞器，特别是在肠道中。鉴于已知膜的组成会随着年龄的增长和疾病的发生而改变，PXo细胞器动态改变其磷脂含量的能力特别令人感兴趣。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06039-y
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