苏黎世大学：胶质母细胞瘤中微生物肽激活肿瘤浸润淋巴细胞

背景

微生物在人体的许多生理过程中起着关键作用，最近被证明可以改变对免疫检查点抑制剂的反应。本研究旨在解决微生物的作用和它们在胶质母细胞瘤免疫反应中的潜在作用。

简介

2023年5月13日，来自瑞士苏黎世大学的Reza Naghavian及其团队在Nature (IF: 62.35)杂志上发表名为Microbial peptides activate tumour-infiltrating lymphocytes in glioblastoma的研究[1]。

主要结果

HLA II类胶质母细胞瘤中的微生物肽

一项研究报告，肿瘤包含不同的微生物群落，包括胶质母细胞瘤。此外，另一项研究在黑色素瘤细胞的HLA II类免疫肽簇中发现了细菌肽，这支持了肿瘤内的细菌抗原在原则上可引起瘤内免疫应答。虽然肿瘤细胞或皮肤中的局部抗原提呈细胞 (APCs)似乎更容易提呈细菌肽，但我们在胶质母细胞瘤中研究了这一主题。我们首先分析了19例原发性或复发性胶质母细胞瘤的HLA I类相关和HLA II类相关免疫肽段，并对人类蛋白、肿瘤特异性抗原 (即突变的肿瘤抗原)，以及来自细菌和人类嗜性病毒的序列进行了注释 (图1a)。我们不仅确定了多种肿瘤相关抗原，即肿瘤中过度表达的自身蛋白，以及HLA I类和II类分子上的肿瘤特异性抗原(数据未显示)，而且还确定了每个患者和肿瘤中5 ~ 54个独特的HLA II类结合细菌序列，但未确定病毒肽 (图1b，左侧)。作为对照，我们分析了多发性硬化 (MS)患者脑病变和健康脑组织的免疫多肽。

图1. 19例胶质母细胞瘤HLA II类细菌肽的洗脱及IPdBPs对大量TILs的刺激作用

TILs识别细菌肽

上述观察结果提出了一个问题，即TCC88对肿瘤抗原的反应性是否为该克隆所独有，以及细菌来源和微生物来源的肽是否也可以被散装TILs识别。因此，我们测试了散装TILs对已被确定为TCC88靶点的细菌来源和微生物来源肽的增殖和细胞因子反应。事实上，散装TILs也识别了23种细菌来源和微生物来源的肽 (图4a)。为了排除散装TILs的反应是由于它们含有TCC88这一事实，我们测试了额外的TILs衍生的TCC，这些tcc是通过用SIN3A*肽刺激细菌衍生和微生物衍生肽建立的。TCC68和TCC75也能识别SIN3A*肽和各种细菌来源和微生物来源的肽。然而，并非所有SIN3A*肽应答的TCC都表现出这种模式。例如，TCC8F7对SIN3A*衍生的和其他几种胶质母细胞瘤衍生的肽有强烈反应，但对任何细菌抗原都没有反应。图4b总结了TILs和TCC对细菌来源和微生物来源肽的反应。它们对基于无偏抗原搜索TCC88选择的肽的反应性不同，但TCC68和TCC75都能识别几种不同强度的细菌来源和微生物来源的肽 (图4b)。

图4. 大量TILs对细菌来源和微生物来源的肽的反应

外周T细胞的刺激

在考虑将细菌来源和微生物群来源的肽用于未来的疫苗接种方法时，重要的是证明它们可在外周免疫系统中诱导肿瘤特异性免疫应答。为了研究对来自TCC88谱的细菌肽有反应性的T细胞是否也刺激外周血记忆细胞，我们用CFSE标记来自外周血单个核细胞的CD45RA细胞，并使用可刺激TILs的上述细菌来源和微生物群来源的肽池激活这些细胞。CD4+ T细胞对该肽库的反应显著强于CD8+ T细胞 (图5a)。然后分选增殖的CFSEdimCD4+ T细胞，并用PHA和IL-2短期扩增 (图5a)。CFSEmidCD8+ T细胞未进一步检测。

图5. 外周记忆T细胞在被细菌来源和微生物来源的肽激活后识别几种肿瘤抗原

结论及展望

本研究证明了胶质母细胞瘤组织和肿瘤细胞系的HLA分子都呈现细菌特异性肽。这一发现促使我们研究肿瘤膨胀淋巴细胞 (TILs)是否识别肿瘤来源的细菌肽。从HLA II类分子中洗脱出来的细菌肽被TILs识别，尽管非常弱。使用无偏倚的抗原发现方法来探测TIL CD4+ T细胞克隆的特异性，我们发现它可以识别来自致病菌，共生肠道微生物群和胶质母细胞瘤相关肿瘤抗原的广谱肽。这些肽也强烈刺激大量TILs和外周血记忆细胞，然后对肿瘤来源的靶肽作出反应。我们的数据提示了细菌病原体和细菌肠道微生物群如何参与肿瘤抗原的特异性免疫识别。无偏倚地鉴定TILs的微生物靶抗原为未来的个性化肿瘤疫苗接种方法带来了希望。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06081-w

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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