J. Am. Chem. Soc | 多酶活性共表达的双原子纳米酶通过活化干扰素γ和靶向花生四烯酸代谢诱导级联免疫原性铁死亡

以下文章来源于纳米酶 Nanozymes ，作者纳米酶Nanozymes

肿瘤免疫治疗被认为是最有希望彻底治愈癌症的方法，它可以通过触发全身持续的免疫反应来抑制肿瘤的消退和转移。然而，肿瘤细胞往往表现出低免疫原性，以逃避免疫细胞的识别。目前，利用抗癌药物触发细胞凋亡是治疗肿瘤细胞的主要策略之一。然而，细胞凋亡通常被认为是一种免疫耐受性细胞死亡形式，因为巨噬细胞清除凋亡的肿瘤细胞可以增强对肿瘤微环境的免疫抑制，并阻止对宿主免疫系统的刺激。因此，激活其他非凋亡细胞死亡途径是杀伤肿瘤细胞、增强肿瘤免疫原性、进一步激活抗肿瘤免疫反应的新途径。近年来，以铁积累和脂质过氧化为主要特征的铁死亡作为一种非凋亡细胞死亡途径受到了广泛关注。铁死亡相关脂质过氧化可作为“找到我”信号，促进树突状细胞识别和吞噬肿瘤抗原，从而激活细胞毒性T淋巴细胞，增强肿瘤免疫治疗。此外，最近的研究表明，免疫治疗激活的毒性T细胞可以通过干扰素γ促进肿瘤细胞脂质过氧化和肿瘤对铁死亡的敏感性。但是，单独的IFN-γ在体外并不能直接启动和诱导肿瘤细胞的铁死亡，因此如何增强IFN-γ诱导的肿瘤铁死亡是提高免疫治疗疗效的有效途径。最新研究表明，IFN-γ增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性可能还与ACSL4诱导花生四烯酸酯化有关。因此，在激活初始免疫原性铁死亡的过程中，有效增加肿瘤组织中的花生四烯酸含量，可以进一步触发基于IFN-γ和花生四烯酸的更高效的ACSL4介导的免疫原性肿瘤铁死亡。

近日，中国科学院长春应用化学研究所张洪杰院士和王樱蕙研究员团队设计制备了一种六酶共表达的纳米药物：脂氧合酶（LOX）和磷脂酶A2（PLA2）共负载的FeCo/Fe-Co双金属原子纳米酶（FeCo/Fe-Co DAzyme/PL），该复合纳米酶不仅可以通过自身的多酶模拟活性诱导初始免疫原性肿瘤铁死亡，还可以通过上调花生四烯酸表达与T细胞分泌的IFN-γ协同诱导ACSL4介导的级联免疫原性肿瘤铁死亡。具体如下：

1、Fe Co/Fe-Co DAzyme/PL可将肿瘤组织中过表达的H2O2转化为O2，O2可进一步与PLA2催化磷脂释放的游离花生四烯酸结合，在LOX的催化下生成AA-OOH。最后，AA-OOH可以通过罗素机制产生大量的1O2。同时，FeCo/Fe-Co DAzyme也可以进一步直接催化O2和H2O2生成·O2-和·OH，大量ROS的产生不仅对肿瘤细胞造成氧化损伤，也进一步与LOX协同促进肿瘤细胞的脂质过氧化。

2、FeCo/Fe-Co DAzyme可以模拟GSHOx有效消耗GSH，GSH耗竭不仅会降低肿瘤的抗氧化能力，还会触发GPX4的失活，进一步加重了ROS和LOX诱导的脂质过氧化。所有上述作用都会在肿瘤部位引起初始免疫原性铁死亡，然后激活机体抗肿瘤免疫反应。最重要的是，CD8+ T细胞分泌的IFN-γ可以与花生四烯酸结合重编程ACSL4相关脂质代谢，进一步触发更高效的级联免疫原性肿瘤铁死亡。

综上所述，这种六种酶共表达的复合纳米酶可以通过多重ROS风暴、GSH/GPX4耗竭、LOX催化和IFN-γ介导的ACSL4激活，协同诱导肿瘤细胞免疫原性铁死亡。

这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society上，文章的通讯作者是张洪杰院士团队的王樱蕙研究员，刘洋博士和博士研究生牛瑞为文章的共同第一作者。

转自：“NANO学术”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！