Org. Lett. | 铜催化多氟芳烃不对称亲核取代合成含多氟芳基的手性二芳甲烷

英文原题：Enantioselective Cu-Catalyzed Nucleophilic Substitutions of Polyfluoroarenes: Synthesis of Chiral Polyfluoroaryl Diarylmethanes

通讯作者：廖建、王敏

作者：林华鑫、黄翔 (共同一作)、焦威，方冬梅

背景介绍

手性二芳基甲烷结构广泛存在于天然产物和药物活性分子中。近年来，其立体中心的构建引起了化学家们的广泛关注，并取得长足发展。含多氟芳基手性二芳甲烷作为一类特殊的二芳基甲烷，由于氟原子特殊的亲脂性，使得该类化合物在医药、农药、材料等领域具有更广泛的潜在应用。目前，手性含多氟芳基二芳甲烷相关合成报道十分匮乏，以往的合成研究通常采用多氟二苯甲酮不对称还原，五氟芳基化合物参与的动力学拆分或苯乙烯不对称硼多氟芳基化，但往往产物结构多样性局限或反应结果有待提高。归其原因，主要是因为多氟芳基试剂受限或高效催化体系缺失。因此，发展高效构建含多氟芳基手性二芳甲烷的方法具有十分重要的研究意义。

文章亮点

1. 发展手性亚砜膦（SOP）/铜催化体系，实现多氟芳烃化合物不对称亲核取代，合成结构多样的手性含多氟芳基吡啶基二芳甲烷，同时实现含氟季碳中心构建；2.专一的位置选择性实现多氟芳烃C-F键活化得到单一不对称亲核取代产物；3. 底物普适性广，官能团兼容性好，结果优秀（高达93%收率和99%对映选择性）。

图文解读

作者以α-氟代吡啶乙酸甲酯1a与五氟吡啶2a作为模板底物进行研究。初步研究结果显示，反应以专一的位置选择性实现C-F键活化，得到预期目标产物3aa。为了进一步提高反应收率和立体控制，随后对反应参数，包括反应溶剂、碱、反应温度、手性配体等，进行系统考察。最终得到最优反应条件：α-氟代吡啶乙酸甲酯1a (0.1 mmol, 1 equiv)、五氟吡啶2a (0.12 mmol, 1.2 equiv)、Cu(MeCN)4PF6/SOP (1:1.2, 10 mol%)、Cs2CO3 (0.12 mmol, 1.2 equiv)，以2-MeTHF(1 mL)为溶剂在40℃反应15小时，得到77%的分离收率和95%的对映选择性。

图1. 模板反应

得到最佳反应条件后，作者随即对底物的适用范围进行考察。总体上，在铜/SOP催化体系下，对称或非对称的多氟芳烃底物均能以单一的位置选择性实现C-F键活化，构建含多氟芳基手性二芳甲烷，得到良好的收率和优秀的对映选择性。具体的：氰基（CN）、硝基、酮、烯丙酯以及苯并噁唑取代的多氟芳烃可以在该体系下兼容（3ab-3af），十氟联苯也可以得到目标产物，但存在少量双C-F键活化产物的生成（3ag，3ag’），非对称的多氟芳烃同样具有很好的活性和专一的位置选择性（3ah-3al）；α-氟代吡啶乙酸酯1中酯基对反应结果无明显影响，酰胺基团同样兼容（3aa-3ha），吡啶环3-位和4-位被吸电子或供电子基取代时，反应均能顺利继续发生（3ia-3la），嘧啶乙酸酯也可以在该条件得到相应目标产物（3ma）。通过X射线单晶衍射分析进一步确定3af的结构，并证实产物的绝对构型为S。

图2. 底物普适性考察

图3. 应用研究和立体模型

基于反应高效性和良好的官能团耐受性，作者将该方法成功应用于天然产物的后修饰（3am-3ap）。同时，实现了反应的克级规模放大，得到优秀的收率和对映选择性。此外，反应产物可继续与苄胺发生C-F键胺化（4）；或通过硼氢化钠还原酯基得到醇（5），并进一步通过分子内C-F键醚化合成含季碳氟手性中心苯并二氢呋喃类化合物（6）。最后，基于相关文献报道及产物单晶衍射结果给出了反应可能的过渡态，解释了产物立体构型。

总结与展望

在该工作中，作者成功将发展的高效铜/SOP不对称催化体系应用于多氟芳烃的不对称亲核取代，通过专一位置选择性实现C-F键活化，合成系列含氟季碳中心手性多氟芳基吡啶二芳甲烷化合物。反应底物普适性广，结果优秀，为含多氟芳基手性二芳甲烷化合物提供了一条高效、直接的合成路径。

通讯作者信息

廖建，博士，研究员，博士生导师。1994年毕业于上海交通大学，2002年在中科院成都有机所获理学博士学位。2003-2006年在美国宾州州立大学材料系、化学系从事博士后研究。2006年回国开展独立科研工作。2010年9月调入中科院成都生物所工作至今。主要从事手性配体设计、不对称催化以及天然产物合成研究。在国际核心学术刊物（J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.,等）上发表了系列学术论文。

王敏，博士，助理研究员。2008年毕业于华南理工大学应用化学系，获理学学士学位，2013年6月于四川大学化学学院获理学博士学位。2013年7月进入中科院成都生物研究所，工作至今。研究方向包括：不对称催化反应研究，天然产物生物利用度与生物活性研究。以第一作者或通讯作者（包括共同通讯作者）发表学术论文（包括Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Org. Lett.等）十余篇。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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