Org. Lett. 中科大顾振华团队 | 直面大位阻靛红衍生物不对称加成的挑战：二价双铑/双齿膦催化的羰基不对称加成

英文原题：Confronting the Challenge of Asymmetric Carbonyl Addition to Sterically Bulky Isatins: Upgrading Dirhodium(II)/Biphosphine Catalytic System

通讯作者：顾振华 (Zhenhua Gu)

作者：郭文静 (Wenjing Guo)、詹舒明 (Shuming Zhan)、杨涵 (Han Yang)

背景介绍

具有光学活性的3-羟基3-芳基吲哚酮骨架是生物活性分子中的常见结构，过渡金属催化芳基硼试剂对靛红衍生物的不对称加成是构建该骨架的通用方法之一。然而，目前已报道的催化体系大多仅适用于4-氢或者小位阻取代的靛红衍生物，而对于4-非氢（大位阻）取代的靛红衍生物的不对称加成却鲜有报道，存在反应活性低、立体选择性差等局限性。另一方面，羧酸铑配合物具有独特的灯笼状结构，其催化活性可以通过配体对轴向位点的快速配位-解离来调控以适应多种多样的反应要求。二价双铑在膦或氮杂环卡宾配体存在下被发现能够有效催化芳基硼酸对羰基化合物的加成反应；但相关不对称催化加成反应存在对映选择性差等问题，这可能是由于轴向膦配体或卡宾配位的位点处于反应中心铑原子的另一侧，距离反应活性位点的物理位置过远导致手性环境难以有效构建进而控制立体化学。到目前为止，以往通过轴向手性配体（如：膦、氮杂卡宾）控制的羰基加成反应的对映选择性并不理想。

文章亮点

1. 将羧酸铑/双膦催化体系应用于4-非氢取代的大位阻靛红衍生物的不对称芳基化中，解决了传统单膦或氮杂卡宾协同羧酸铑催化不对称加成反应中难以控制立体选择性的问题，极高的反应活性克服了传统催化体系对大位阻靛红反应活性低的问题。

2. 合成了一系列同时具有联芳基轴手性和中心手性的3-羟基-3-芳基吲哚酮骨架。

图文解读

首先，以1a为标准底物对反应的催化剂、配体、催化剂载量、温度进行了筛选，确定了最优条件（见supporting information）。在此基础上，对该不对称加成反应的普适性作以探究。选用不同的苯硼酸与模板底物1a在最优条件下反应，在对位或间位带有吸电子或供电子取代基的苯硼酸的反应均顺利进行，以很高的立体选择性和接近当量的产率获得目标产物（3c-3s）。以4-硝基苯硼酸为底物的反应（3g）需要2小时才能完全转化。4-氰基苯硼酸的反应速率也略有下降可能因为-CN是羧酸铑的良好配体（3h）。此外，该不对称加成的反应活性对苯硼酸邻位取代基的位阻很敏感：仅含邻甲基、甲氧基、氟基取代的芳基硼酸的反应与苯硼酸一样有效（3t-3v）。

图1. 底物扩展：苯硼酸

随后，作者探究了不同骨架的大位阻靛红衍生物的反应性（图2）：将氮上的保护基改为甲基、苄基、4-甲氧基苄基或2,2-二苯甲基，除了稍减慢反应速度外（3a、3b、3w-3y），对产率和对映选择性的影响不大。2-萘酚的MOM保护基可以被甲基、硅基、磺酰基或苯甲酰(3z，3bb-3ee)所取代。2-甲基萘衍生物也适用于该反应，具有较高的立体选择性(3aa)。萘基骨架也可替换成苯基骨架，对映选择性很好。此外，对于不含手性轴的底物，该催化体系仍以高产率高对映选择性给出光学纯的3-羟基-3-芳基吲哚酮产物3gg，3hh。

图2. 底物扩展：大位阻靛红衍生物

根据之前的研究结果：当桥位的P-Ar发生C-H键活化后，其催化活性会大大降低，对羰基的1,2-不对称加成反应催化效率亦显著降低（M5）。通过对催化体系的探究，作者推测该反应的催化活性物种是BTFM-Garphos的两个膦分别通过轴向与桥向对羧酸铑同时配位形成M2络合物。反应可能的催化循环为：铑配合物M2在碱性条件下形成金属羟基物种M6，随后M6与苯硼酸发生转金属化生成M7，之后对大位阻靛红衍生物的羰基发生不对称1,2加成生成M8，进一步水解即可生成目标化合物并再生M6。

与之前的催化体系相比，Rh2(O2CCF3)4/BTFM-Garphos体系具备以下优势：（1）双齿膦配体BTFM-Garphos与羧酸铑的轴向配位速度很快，两个膦原子通过轴向与桥向同时配位可能形成M2活性中间体，通过Rh-Rh键调节了催化中心铑的电子特性，显著提升了催化活性。（2）BTFM-Garphos上的取代基CF3可在一定程度上避免活性铑对芳基的C-H键活化进而避免催化剂失活，提升了反应催化效率。（3）桥联配体从OAc到O2CCF3、轴向配体从Garphos到3,5-(CF3)2-Garphos使得活性铑的Lewis酸性增强，进一步增强了活性物种与羰基的配位来加速该加成反应。

图3. 推测的循环机理与中间体。

总结与展望

顾振华课题组发展了一种Rh2(O2CCF3)4/(R)-BTFM-Garphos体系催化的靛红衍生物的不对称羰基加成反应。该催化体系具有很高的反应活性，反应通常在几分钟内完成且具有优异的对映选择性。该工作首次将羧酸铑催化的不对称芳基化成功应用于4-非氢取代的大位阻靛红衍生物，靛红4位的手性轴不影响羰基的加成反应，不对称芳基化后得到了具有轴手性和中心手性的一对非对映异构体。

通讯作者信息

课题组主页：

http://staff.ustc.edu.cn/~zhgu/

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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