CDD | 中山大学殷晓煜/倪绪皓/赵蔚发现胰腺导管腺癌转移的调控新机制

在过去的几十年里，胰腺导管腺癌（PDAC）患者的预后进展落后于许多其他恶性肿瘤的治疗进展。尽管SUMO通路在PDAC中的关键作用已经阐明，但潜在的分子驱动因素尚未完全清楚。

2023年5月15日，中山大学殷晓煜、倪绪皓及赵蔚共同通讯在Cell Death & Differentiation（IF=12）在线发表题为“SUMO specific peptidase 3 halts pancreatic ductal adenocarcinoma metastasis via deSUMOylating DKC1”的研究论文，该研究表明SUMO特异性肽酶3通过去SUMO化DKC1阻止胰腺导管腺癌转移。

该研究通过体内转移模型确定了SENP3是PDAC进展的潜在抑制剂。进一步的研究表明，SENP3以SUMO系统依赖的方式抑制PDAC的侵袭。从机制上讲，SENP3与DKC1相互作用，并因此催化DKC1的去SUMO化，DKC1在三个赖氨酸残基上接受SUMO3修饰剂。SENP3介导的去SUMO化导致DKC1不稳定和snoRNP蛋白之间相互作用的破坏，这导致PDAC的迁移能力受损。事实上，DKC1的过表达减弱了SENP3的抗转移作用，DKC1在PDAC标本中升高，并与PDAC患者的不良预后相关。总的来说，该研究结果揭示了SENP3/DKC1轴在PDAC进展中的重要作用。

胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的胰腺癌症，其5年总生存率（OS）较低（约9%）。手术切除仍是PDAC最有效的治疗方法。然而，由于局部进展或远处转移，只有20%的患者在确诊时有手术机会。在过去的几十年里，诊断方法、围手术期管理、放射治疗技术和系统治疗的进步丰富了PDAC治疗的武器库，但仅取得了适度的进展。因此，迫切需要找到有效的方法来提高PDAC患者的生存率。

翻译后修饰（PTMs），包括磷酸化、甲基化、泛素化和SUMO化，在调节蛋白质的成熟、降解、结构配方和亚细胞分布方面发挥着重要作用。在这些修饰中，SUMO化是一个小的泛素样修饰物（SUMO）共价偶联到含有共有基序的靶蛋白的赖氨酸残基中的过程。与动态泛素化一样，修饰激活酶E1（Aos1/Uba2）、偶联酶E2（UBC9）和底物特异性连接酶E3也参与了这种级联反应，可以通过一系列sentrin/SUMO特异性蛋白酶（SENPs）逆转。在PDAC中，SUMO通路与患者的MYC过度激活和不良预后有关。此外，在PDAC中报道了一种新型SEA靶向SUMO抑制剂的治疗潜力，结果表明，抗肿瘤免疫是由SUMO途径减弱引起的。然而，SUMO介导的促肿瘤作用的详细机制仍知之甚少。

野生型SENP3抑制PDAC转移（图源自Cell Death & Differentiation ）

在先天性角化不良（DC）中首次发现了假尿苷合成酶（DKC1）基因。DKC1是box H/ACA snoRNPs的核心蛋白之一，由其他三种高度保守的蛋白（NOP10、NHP2和GAR1）组成，在维持端粒酶的稳定性和活性方面发挥着不可或缺的作用。此外，新出现的证据表明，DKC1参与调节其他细胞过程，如IRES介导的翻译和前体RNA的转录后处理。最近，许多研究表明，DKC1的失调与各种人类癌症患者的肿瘤生长和转移以及预后相关，包括脑、肺、乳腺、肝和结肠。

总之，该研究揭示了先前未发现的SENP3在PDAC中的作用。该研究发现SENP3在PDAC组织中的表达水平显著降低，并与PDAC患者的良好预后相关。此外，SENP3在PDAC细胞系中的过表达降低了体内和体外的侵袭能力，这取决于其催化活性。该研究还证实，DKC1能够逆转SENP3的抗转移作用，并且与PDAC患者的较差结局相关。有趣的是，在SENP3表达低的患者中，DKC1不同表达的患者之间没有预后差异。因此，这些发现强调了SENP3 / DKC1轴在PDAC进展中的关键作用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41418-023-01175-4

转自：“iNature”微信公众号

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