国际学术期刊《Autophagy》与《Journal of Virology》曾发表了一研究团队在流感病毒与细胞自噬相互作用研究方面取得的成果，揭示了流感病毒基质蛋白M2及核蛋白NP在病毒复制和致病中的新功能。
A型流感病毒（Influenza A virus, IAV）是严重危害人类和动物健康的重要病原。IAV感染可通过多种调节机制迅速诱发宿主先天免疫反应，这对于病原体的清除和宿主的存活至关重要。然而，过度的炎症反应即“炎性风暴”将导致宿主免疫致病。IAV感染可诱导自噬小体的聚集，但流感病毒本身诱导的自噬对病毒复制的影响及其分子机制尚不完全清楚。IAV的基质蛋白M2是一个很重要的质子选择性离子通道蛋白，不但能够参与流感病毒感染后自噬小体的聚集，还可抑制自噬小体与溶酶体的融合。但是M2蛋白是如何调节自噬的诱导过程及其与天然免疫之间的关系目前尚不清楚。
研究团队发现自噬促进了流感病毒的复制，进一步发现流感病毒NP蛋白与M2蛋白诱导自噬后分别与自噬小体相互作用依次促进了病毒vRNA的形成、vRNP的核输出及病毒粒子的出芽，从而增强了病毒的复制（Wang et al., Journal of Virology, 2019）。
为了深入探究M2蛋白诱导自噬的起始途径，研究团队研究了M2蛋白触发的Ca2+及ROS对其诱导自噬过程的调节作用，揭示了M2蛋白通过其离子通道活性拮抗自噬过程减少过量ROS及MAVS聚集体的清除，从而增强MAVS介导的天然免疫信号的新机制，为流感病毒的生物学效应和致病性提供了新的见解。
早些时期，天津大学生命科学学院王涛课题组发现大别班达病毒非结构蛋白NSs抑制病毒吸附和进入的新机制。大别班达病毒（Dabie bandavirus，DBV；原称严重发热伴血小板减少综合征病毒，SFTSV）是一种新发的蜱传播病毒，2010 年在中国首次被分离。其感染者常出现急性发热，并伴有血小板及白细胞减少、胃肠功能紊乱等症状，严重的患者会发展到多器官功能衰竭甚至死亡。病毒进入宿主细胞是感染的第一步，也是病毒感染防治的关键目标。病毒进入和细胞质运输直接或间接依赖于肌动蛋白或微管细胞骨架。研究发现DBV病毒粒子的细胞内转运依赖于肌动蛋白丝，但DBV进入宿主细胞的总体情况仍有待探索，特别是病毒进入期间肌动蛋白的相互调节机制。研究显示DBV非结构蛋白（Nonstructural Proteins, NSs）对干扰素具有拮抗作用，可抑制宿主细胞的天然抗病毒反应，是DBV的重要毒力因子，但其是否参与调控病毒的再次感染过程仍是未知的。近日，天津大学王涛教授团队发现DBV NSs的表达或DBV感染可诱导肌动蛋白重排以破坏肌动蛋白丝足结构从而抑制病毒的吸附与进入，并且这种NSs诱导的抗病毒机制广泛适用于如肠道病毒71型（EV71）、甲型流感病毒A/PR8/34（PR8）等通过网格蛋白介导的内吞作用感染宿主细胞的病毒。该研究成果在Journal of Virology期刊在线发表，题为“Dabie bandavirus Nonstructural Protein Interacts with Actin to Induce F-actin Rearrangement and Inhibit Viral Adsorption and Entry”。该团队基于蛋白质互作组学数据揭示了NSs在病毒感染中的新功能，为NSs在抑制内吞中的作用提供了新的见解并为治疗DBV感染提供了新的策略。
发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）又称大别班达病毒（DBV）是一种新发的蜱传病毒，于2010年在中国首次被分离命名。SFTS病例报告表明，任何年龄阶段人群均易感SFTSV，其感染患者多出现急性发热，并伴有血小板减少、白细胞减少、厌食、肌痛、寒战和淋巴结病等症状，严重的患者病情进展较快，可发展为多器官病变、凝血障碍、休克甚至死亡。自噬是一种重要的细胞内防御机制，可以通过靶向降解病毒颗粒或刺激干扰素合成发挥抗病毒作用。然而病毒也已进化出各种复杂的策略以拮抗自噬的抗病毒效应，促进自身复制。研究显示，SFTSV感染可诱导细胞自噬以促进病毒的组装和释放。然而，针对SFTSV病毒蛋白在调节自噬中的功能的研究仍不全面。
研究显示SFTSV非结构蛋白（Nonstructural Proteins，NSs）对先天抗病毒免疫反应具有很强的拮抗作用，是SFTSV的潜在毒力因子，但其是否参与病毒感染诱导的自噬仍是未知的。近日，天津大学王涛教授团队发现SFTSV NSs以非包涵体依赖形式诱导细胞自噬，并且多种Phenuiviridae科病毒的NSs可在病毒诱导的自噬中起重要作用。但与N蛋白诱导的自噬不同，SFTSV NSs与Vimentin相互作用，并通过K48连接的泛素-蛋白酶体途径诱导Vimentin降解从而抑制Beclin 1-Vimentin复合物的形成以诱导自噬。
该研究成果于今日发表在《Journal of Virology》期刊在线发表，题为“The SFTSV nonstructural proteins induce autophagy to promote viral replication via interaction with Vimentin”。该研究显示了SFTSV非结构蛋白激活自噬的新机制，为揭示NSs在SFTSV感染和发病机制中的作用提供了新见解。
SFTSV及其NSs蛋白诱导细胞自噬以促进病毒增殖
基于NSs与宿主细胞蛋白质互作组学数据发现NSs可与Vimentin相互作用并抑制Beclin 1-Vimentin自噬调节复合物的形成，从而诱导自噬。此外，该研究还发现突变或截短体NSs形成包涵体能力下降并不影响其与Vimentin的互作及对自噬的诱导作用。
NSs与Vimentin相互作用抑制Beclin1-Vimentin复合物的形成
最后，作者发现NSs可促进Vimentin的K48连接的泛素化修饰增强并诱导其蛋白酶体途径降解，从而促进细胞自噬。此外，作者也发现过表达Vimentin可拮抗NSs对自噬的诱导作用，并抑制病毒复制，这提示Vimentin可能是一个潜在的抗病毒靶点。
NSs通过蛋白酶体途径降解Vimentin并促进自噬
SFTSV非结构蛋白NSs与Vimentin相互作用诱导自噬示意图
作为一把“双刃剑”，宿主自噬-病毒感染调互关系已成为研究病毒感染机制的关键靶点。本篇文章作者揭示了SFTSV NSs在诱导自噬和促进病毒复制中的新功能。这些发现增加了对SFTSV感染致病机制的理解，特别是对NSs新的功能和机制的理解，并有助于探寻新的抗病毒靶点，以有效抑制病毒复制。
转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号
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