临床科研 | 上海药物所合作揭示配体介导的前列腺素F2α受体激活以及与G蛋白偶联的分子机制

前列腺素是一类含氧花生四烯酸代谢物，包括前列腺素 F2α (PGF2α)、前列腺素 D2 (PGD2)、前列腺素 E2 (PGE2)、血栓素 A2 (TXA2) 和前列环素 (PGI2)。它们通过直接作用于包括前列腺素 F2α 受体(prostaglandin F2α receptor, FP)在内的九种脂类G 蛋白偶联受体 (GPCRs)，在人体内发挥多种生物学功能（图1）。

在激动剂的刺激下，激活的FP 主要与Gq 亚型偶联，从而导致随后的 PKC 激活和钙信号转导以响应三磷酸肌醇的形成（IP3）（图1）。FP的激活在调节炎症、过敏反应、眼内压和血压方面发挥着关键作用，使其成为重要的药物靶点。FP选择性激动剂已被开发用于治疗青光眼、斑秃和白癫风。

目前已经有包括拉坦前列素 (Latanoprost, LTP) 和他氟前列素 (Tafluprost, TFP)在内的几种 FP 选择性前列腺素类似物 (PGA)被美国食品和药物管理局 (FDA)批准用于治疗青光眼。前列腺素类似物作为治疗青光眼的基础用药，临床运用普遍。但这些药物的高的不良反应发生率仍然不容忽视，开发出更具选择性的药物是降低其副作用的关键。然而，由于FP与其配体复合物等关键结构的缺失，有关配体选择性识别FP的模式，以及FP激活机制和G蛋白偶联的分子机制等关键科学问题尚未解决，这也极大的阻碍了高选择性FP激动剂药物的开发进程。

2023年5月9日，中国科学院上海药物研究所徐华强/吴灿荣团队与合作者共同在Nature Communications发表了最新的研究成果“Ligand-induced activation and G protein coupling of prostaglandin F2α receptor”。本研究利用冷冻电镜技术解析了内源性配体PGF2α 以及两种药物结合人类前列腺素F2α受体-Gq复合物结构，分辨率分别为2.67 埃、2.78 埃 和 3.14 埃（图2）。

图2. FP-Gq与配体复合物的冷冻电镜结构。a-c. 三种配体与FP-Gq复合物结构。d. FP独特的激活状态结构；e. FP 的TM1，TM2和 ICL1 与Gαq蛋白的相互作用分析。

通过结构解析，科研人员揭示了脂质受体家族中 FP 的配体选择性识别、激活和偶联G 蛋白机制方面的独特特征，包括阐明拉坦前列素酸 (LTPA) 和他氟前列素酸（TFPA）相对内源性配体PGF2α更高FP选择性的机制、在没有典型 PIF 和 ERY 基序的情况下的受体激活机制，以及如何通过受体TM1和ICL1直接作用偶联Gαq蛋白。结合突变和功能研究，这些结构揭示了 FP 独特的选择性配体识别和受体激活以及G 蛋白偶联机制，有望促进FP选择性药物的设计。

来源：中科院上海药物所

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https://www.nature.com/articles/s41467-023-38411-x

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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