肿瘤免疫 | 苏州大学陈华兵/孙晓辉/杨涛开发新的纳米颗粒，调节放大癌症热免疫治疗

恶性肿瘤的生存高度依赖于其在癌症治疗期间的内在自我防御途径，例如热休克蛋白（HSP）。然而，精确地“拆除”自我防御以增强抗肿瘤效力仍未得到探索。

近日，苏州大学陈华兵、孙晓辉及杨涛共同通讯在Nature Communications 发表题为“Nanoparticle-mediated TRPV1 channel blockade amplifies cancer thermo-immunotherapy via heat shock factor 1 modulation”的研究论文，该研究证明了纳米颗粒介导的瞬时受体电位香草酸受体1（TRPV1）通道阻断通过抑制热休克因子1（HSF1）介导的双重防御途径来增强热免疫疗法。TRPV1阻断抑制热疗诱导的钙内流和随后的HSF1核易位，选择性抑制应激过表达的HSP70，以增强对各种原发性，转移性和复发性肿瘤模型的热疗效果。

HSF1易位的抑制进一步抑制了转化生长因子β（TGFβ）途径降解肿瘤基质，从而改善了抗肿瘤治疗剂（例如抗PD-L1抗体）和免疫细胞向高度纤维化和免疫抑制性胰腺癌的浸润。纳米粒子介导的TRPV1阻断是一种有效的方法来拆除自我防御，以进行有效的癌症治疗。

肿瘤细胞的内在自卫途径严重损害治疗效力，导致肿瘤频繁复发和转移。例如，肿瘤细胞中的热休克蛋白（HSPs）在异常高热时应激上调以修复细胞损伤。异常热状态通常由光热转换剂在光照下或非热因素提供，而转化肿瘤生长因子β（TGFβ）通路，通过级联增殖和癌症相关成纤维细胞（CAF）活化来诱导肿瘤中细胞外基质（ECM）过度富集，导致抗肿瘤治疗药物无法获得，进一步严重损害常规治疗化合物对纤维化肿瘤（如胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤）的抗肿瘤疗效，以及不可避免的肿瘤复发和转移。

尽管已经广泛探索了相关的小分子抑制剂来破坏肿瘤的自我防御以提高治疗效力，这些化合物仍然具有严重的剂量限制性脱靶毒性，因为它们不加选择地抑制肿瘤中应激过表达的蛋白质和健康组织中正常表达的蛋白质，这些蛋白质必然参与关键的细胞内事件，例如HSPs辅助的蛋白质折叠校正和TGFβ介导的组织修复。

因此，探索一种特异性和有效的工具选择性地拆除肿瘤的自我防御仍然是安全放大癌症治疗的迫切需要。瞬时受体电位香草酸受体1（TRPV1）通道作为钙渗透通道，参与多种病理生理过程（例如温度和疼痛感知），并可通过多种物理化学刺激激活，例如热（>42°C），低pH值，刺激性化学物质和内源性伤害感受介质。此外，发现TRPV1通道在包括乳腺癌、肺癌、肝细胞肿瘤、结直肠肿瘤和胰腺肿瘤在内的多种侵袭性肿瘤中过表达，并且与肿瘤细胞的体外增殖、迁移和存活密切相关。

受观察结果的启发，TRPV1通道与HSP70和TGFβ蛋白的表达相关，研究人员假设TRPV1通道可能参与肿瘤细胞在癌症治疗期间自我防御行为的调节。该研究表明纳米颗粒介导的TRPV1阻断通过有效调节热休克因子1（HSF1）选择性抑制应激HSP70和TGFβ1，以增强针对高度恶性肿瘤的热免疫治疗。通过应用 A549-TRPV1 敲低（A549-TRPV1 KD）肿瘤模型和转录组分析，发现TRPV1阻断在肿瘤热疗时特异性阻断钙内流，并导致HSF1核易位的明显抑制，以选择性抑制应激过表达的HSP70以逆转耐热性。

此外，使用结合吲哚菁绿（ICG）和TRPV1拮抗剂的聚合物胶束进行肿瘤选择性 TRPV1阻断，对多种原发性肿瘤（例如乳腺癌、肝肿瘤、结直肠癌和胰腺肿瘤）、转移性肿瘤和光照下的复发性肿瘤具有相当大的抗肿瘤效力，并且具有安全性。

文章模式图（图源自Nature Communications ）

更重要的是，这种TRPV1阻断对HSF1核易位的抑制明显减弱了TGFβ1对ECM有效分解的诱导，从而改善抗肿瘤治疗药物（如抗PD-L1抗体，aPD-L1）和和免疫细胞对高度纤维化和免疫抑制肿瘤(如PDAC模型)的浸润，最终通过重振免疫应答和缓解免疫抑制，实现针对皮下和原位肿瘤模型的协同热免疫治疗。这种纳米颗粒介导的TRPV1阻断提供了一种新兴的范式来拆除肿瘤的自我防御，以安全地放大针对高度难治性肿瘤的癌症治疗。

来源：iNature

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-38128-x

转自：“威斯腾生命科学研究院”微信公众号

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